登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《NEJM：新冠重症相关基因如何影响病情？两项研究揭示潜在机制》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2020-11-30

  • 今年6月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一篇有关新冠病毒疾病（COVID-19）的全基因组关联研究，初步鉴定出两个基因位点（3p21.31位点rs11385942和9q34.2位点rs657152）与重症显着相关。近日，NEJM以通讯文章新发表的两项研究进一步阐明了这两个基因相关的蛋白质在新冠感染中可能起到的作用。

    来自英国惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的团队观察到，rs657152-A变异与深静脉血栓和肺栓塞的风险有关，而这两种情况在COIVD-19重症患者中普遍存在。相关变异还与较高水平的凝血蛋白以及白介素6（IL-6）相关，在COIVD-19重症患者中这些指标也常常升高。rs657152-A也与较高水平的CD209有关，此前的研究已经发现CD209可以促进SARS病毒和其他病毒的感染。

    第二项研究来自哈佛医学院贝丝以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）研究团队。基于一个庞大的数据库——来自三个队列研究共4856名黑人和白人受试者的1305种循环蛋白的测量结果，研究人员进行了分析。

    他们同样发现，rs657152-A变异与CD209有关。在上述三项队列研究的数据中，研究人员分别发现了rs657152-A与多种炎症蛋白、粘附蛋白水平有关，而且这些遗传变异和蛋白质的关联可能因种族而异。

    此外，他们还观察到3p21.31位点的变异与CXCL16水平有关，CXCL16是一种与肺泡炎和动脉粥样硬化有关的炎症趋化因子。

    这些发现提示，全基因组关联研究中鉴定出的基因位点影响病情严重程度的潜在机制包括：参与病毒结合受体的过程，以及影响血栓、炎症和动脉粥样硬化。

  • 原文来源：https://news.bioon.com/article/6781344.html
115浏览量
原文链接
相关报告

  • 《研究揭示新冠病毒如何影响心脏》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-10-08
    • 澳大利亚昆士兰大学日前发布消息说，一项新研究揭示了新冠病毒如何对心脏产生影响，以及其与流感病毒对心脏影响的差异，这为治疗新冠病毒感染所引起的心脏损伤提供了思路。 这项由昆士兰大学领衔的研究已发表在《免疫学》月刊上。研究报告作者之一、昆士兰大学的库拉辛哈博士说:“与2009年流感大流行相比，新冠导致了更严重和长期的心血管疾病，但在分子层面上，是什么因素导致了这样的现象尚不清楚。” 据介绍，新研究使用了从7名新冠患者、2名流感患者和6名对照组患者遗体上采集的心脏组织样本进行分析。 结果显示，研究人员在流感患者的心脏样本上发现了较强的炎症，而在新冠患者的心脏样本中则发现了与脱氧核糖核酸（DNA）损伤和修复相关的组织变化。研究人员表示，新冠病毒很可能是直接对心脏的DNA产生影响，而不仅仅是通过引发炎症带来连锁反应。 库拉辛哈说，DNA损伤和修复机制会造成基因组的不稳定，并且与糖尿病、癌症、动脉粥样硬化和神经退行性疾病等慢性疾病有关。 昆士兰大学教授约翰·弗雷泽说，这项研究表明新冠病毒和流感病毒对心脏组织会带来不同的影响，这提供了更多证据证明新冠病毒并非“与流感病毒相似”。未来团队希望通过更大规模的队列研究来开展深入调查。
    169浏览量
    原文链接

  • 《Science：揭示超强效的合成纳米抗体中和新冠病毒机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-11-20
    • 在过去的20年里，有三种人畜共患的β冠状病毒进入人类群体，引起严重的呼吸道症状，死亡率很高。COVID-19大流行是由SARS-CoV-2引起的，SARS-CoV-2是这三种冠状病毒中最容易传播的一种。到目前为止，还没有针对任何冠状病毒的预防治疗方法获得批准，而且针对SARS-CoV-2的有效和广泛可用的疫苗的上市时间表仍然不确定。因此，开发新的治疗和预防方法仍然是至关重要的。 冠状病毒的病毒颗粒被含有负责病毒进入宿主细胞的同源三聚体跨膜糖蛋白---刺突蛋白（S蛋白）---的膜包围。S蛋白的表面暴露部分由两个结构域---S1和S2---组成。S1结合宿主细胞受体血管紧张素转化酶2（ACE2），而S2催化病毒和宿主细胞膜的融合。 包含在S1内的是受体结合结构域（RBD）和N末端结构域（NTD），其中RBD直接与ACE2结合。RBD通过一个柔远的区域连接到S蛋白的主体，并且可以以一种不可访问的向下构象（down-state）或一种可访问的向上构象（up-state）。与ACE2结合需要RBD处于向上构象，并使得它可被宿主蛋白酶裂解，从而触发病毒进入宿主细胞所需的S2构象变化。在SARS-CoV-2病毒颗粒中，S蛋白在一种活跃的开放构象（至少有一个RBD处于向上构象）与一种非活跃的封闭构象（所有三个RBD处于向下构象）之间进行交换。 在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员通过筛选酵母表面展示文库（含有大于2×109种合成纳米抗体序列）中与S蛋白胞外结构结构域（ectodomain）结合的纳米抗体序列，分离出中和SARS-CoV-2的单域抗体（纳米抗体）。 这些作者利用SARS-CoV-2 S蛋白的一种突变形式（SpikeS2P）作为抗原。SpikeS2P缺乏S1和S2结构域之间的两个蛋白分解裂解位点之一，并引入两个突变和一个三聚化结构域（trimerization domain）来稳定S蛋白的融合前构象。他们用生物素或用荧光染料标记SpikeS2P，并通过多轮筛选---先是通过磁珠结合随后通过荧光活化细胞分选---来选择展示纳米体的酵母（图1A）。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“An ultrapotent synthetic nanobody neutralizes SARS-CoV-2 by stabilizing inactive Spike ”。 三轮筛选产生了21个独特的结合SpikeS2P的纳米抗体，而且ACE2胞外结构域（ACE2-Fc）的二聚体构造体可降低这种结合。这些纳米抗体分为两类。第I类纳米抗体结合RBD并直接与ACE2-Fc竞争（图1B）。这一类的典型例子是纳米抗体Nb6，它可与SpikeS2P和RBD单独结合时，结合常数KD分别为210nM和41nM（图1C）。第II类纳米抗体，以纳米抗体Nb3为例，它结合SpikeS2P (KD=61nM)，但不显示与RBD单独结合。在存在过量ACE2-Fc的情况下，Nb6和其他I类纳米抗体的结合完全被阻断，而Nb3和其他II类纳米抗体的结合则适度下降（图1B）。这些结果表明，I类纳米抗体以RBD为靶点阻断ACE2结合，而II类纳米抗体以其他表位为靶点。事实上，表面等离子共振（SPR）实验表明I类和II类纳米抗体可以同时结合SpikeS2P（图1D）。 与SpikeS2P相比，I类纳米体与分离的RBD的结合呈现出一致更快的结合速率常数(ka)，这表明RBD可访问性影响了KD。接下来，这些作者测试了I类和II类纳米抗体抑制荧光标记的SpikeS2P与表达ACE2的HEK293细胞结合的效率（图1E）。I类纳米抗体Nb6和Nb11作为两个最有效的克隆出现，IC50值分别为370和540nM。II类纳米抗体在该试验中几乎没有表现出活性。他们优先选择了两种I类纳米抗体：Nb6和Nb11，它们强劲地结合SpikeS2P，与SpikeS2P或RBD结合之间的ka差异相对较小。对于II类纳米抗体，他们优先考虑Nb3，这是基于它在纯化过程中较高的相对产量。 阻止SARS-CoV-2进入宿主细胞的策略旨在阻断ACE2-RBD的相互作用。虽然高亲和力的单克隆抗体作为潜在的治疗方法处于领先地位，但是它们通过哺乳动物细胞表达产生的成本很高，并且需要由医疗保健专业人员进行静脉注射。预防性使用需要大剂量，这是因为只有一小部分抗体能穿过气道内的上皮细胞层。相比之下，纳米抗体可以廉价地在细菌或酵母中产生。纳米抗体固有的稳定性使得它们能够直接气雾化递送到鼻腔和肺部上皮。事实上，靶向呼吸道合胞病毒的三聚体纳米抗体（ALX-0171）的气溶胶递送最近被证明可以有效地降低住院婴儿的可测量病毒载量。最后，骆驼衍生纳米抗体的潜在免疫原性可以通过既定的人源化策略来降低。 纳米抗体多聚体化已被证明可以通过亲合力（avidity）来提高靶标亲和力（affinity）。针对Nb6和mNb6而言，结构指导设计的多聚体构造体同时结合S蛋白的所有三个RBD，可导致它们的效力显著提高。此外，鉴于RBDs必须处于向上构象才能与ACE2结合，因此对RBD可访问性的构象控制可作为一种附加的中和机制发挥作用。事实上，当mNb6三聚体（mNb6-tri）与S蛋白结合时，它通过直接封闭结合位点和将RBD锁定在非活性构象来阻止ACE2结合。 II类中和纳米抗体展示了一种破坏S蛋白功能的潜在新机制。在预防或治疗性鸡尾酒中配对使用I类和II类纳米抗体可能强效地中和和阻止SARS-CoV-2的逃逸变体。因此，这些作者发筛选出的抗S蛋白纳米抗体的组合稳定性、有效性和多样化的表位参结合为为限制COVID-19大流行造成的持续死亡提供了一种独特的潜在预防和治疗策略。
    380浏览量
    原文链接