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《广州生物院在抗炎止痛药物研发上取得进展》

  • 来源专题：再生医学与健康研发动态监测
  • 编译者： malili
  • 发布时间：2017-07-26

  • 关节炎是一种常见的慢性疾病，被列为世界头号致残性疾病。最新统计数据显示，目前全世界关节炎患者有3.55亿人。截至2015年，中国大陆的关节炎患者有1.2亿人，发病率约为13%，，患病人数不断增加，且年轻人发病率逐渐升高。我国每年在关节炎患者治疗总费用上支出135 亿元以上，存在庞大的抗炎药止痛药物市场。选择性COX-2 抑制剂是一组新型的NSAID（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）类药物，与传统的非选择性NSAID 相比，COX-2 抑制剂引起的胃肠道合并症更少，故自上世纪90 年代发明至今，在临床上使用越来越广泛。

    　　中国科学院广州生物医药与健康研究院药物研发体系高级研发人员张艳梅博士与美国著名药物化学家John J. Talley博士组成项目组，合作开发的COX-2选择性抑制剂抗炎止痛药物项目取得新进展，相关研究成果近期发表在《美国药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)上。

    　　化合物SF-1001是具有独立知识产权的新型COX-2选择性抑制剂抗炎止痛药物。科研人员通过生物活性检测表明，该化合物具有较好的成药性和进一步研究开发的前景。SF-1001 对COX-1 的IC50 值大于10 uM，对COX-2 的IC50 值为0.018 uM。而临床一线药物塞莱昔布（Celecoxib）对COX-1的IC50值大于10uM，对COX-2的IC50值为0.050uM。由此可见，该化合物是COX-2 有效的选择性抑制剂。

    　　化合物SF-1001 具有良好生物利用度，它的生物利用度和半衰期（T1/2 = 12.5 h）优于Celecoxib。另外，SF-1001的分散容积为0.34，远远好于Celecoxib 的分散容积（1.944）与同类药物Celecoxib、Rofecoxib、Valdecoxib 相比较，化合物SF-1001在体内局部分布在致病组织，因而能够显著降低昔布类药物引起的心脏毒性和肾脏毒性。这是选择性的苯并吡喃类COX-2抑制剂所具有的特性。因此，SF-1001可被开发成高效而低毒的抗炎止痛药物。此外，在3种不同的动物模型上表征该化合物，具有很强的抗炎止痛活性，效果优于一线临床药物Celecoxib。化合物SF-1001制备相对比较简单，科研人员也开发S构型化合物的合成方法，经济而高效。

    　　该研究得到广东省、广州市科技项目的大力资助。

  • 原文来源：http://www.gibh.cas.cn/xwdt/kydt/201705/t20170508_4784862.html
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    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-04-13
    • 近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永研究员团队在抗前列腺癌药物研究领域取得重要进展，研究成果发表于美国化学会旗下《药物化学杂志》上。 前列腺癌（PCa）是男性最常见的恶性肿瘤之一，占全球肿瘤发病率第二位。临床上前期主要采用雄激素剥夺疗法（ADT）治疗前列腺癌，然而几乎所有患者最终都会发展为致命性的去势抵抗型前列腺癌（CRPC）。虽然FDA批准的第二代抗雄激素药物如恩杂鲁胺（Enzalutamide）和阿比特龙（Abiraterone）等对缓解疾病进展具有一定的功效，但患者很快会出现临床耐药。因此，临床上迫切需要治疗前列腺癌耐药的新策略。 通过抑制表观遗传靶标BET溴结构域（Bromodomain）进而影响雄激素受体信号通路，是近年来治疗前列腺癌及其耐药的一种潜在新策略。溴结构域是一种表观遗传调控因子，通过识别组蛋白上乙酰化赖氨酸，在转录激活中发挥关键作用，与多种癌症的发生发展相关。2014年，Nature杂志报道了密歇根大学Arul Chinnaiyan和Shaomeng Wang等的研究工作，他们提出BET溴结构域可与雄激素受体（AR）直接相互作用，影响雄激素受体下游基因的表达。因此，靶向BET溴结构域代表了治疗前列腺癌的新策略。尽管近年已开发了多个BET抑制剂，但进入临床试验以及用于前列腺癌相关功能研究的化合物仍十分有限。因此，不论在基础研究领域还是在临床应用上，仍然迫切需要结构新颖且具有良好成药性的BET溴结构域抑制剂，以增强我们对BET抑制剂治疗潜力的理解。 许永研究员团队长期致力于创新药靶发现与确证和创新药物开发研究。团队前期以前列腺癌耐药等尚未满足的临床需求为导向，以计算生物学、药物分子设计等理论策略为驱动，建立了药物化学、化学生物学、结构生物学等多学科交叉技术平台。在此平台基础上，发展了苯并吲哚酮（Y02224，J. Med. Chem. 2016, 59, 1565-1579）和苯并噁嗪酮（Y08060，ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 262-267）类BET溴结构域抑制剂。近期，该团队又开发了一类新型苯并[d]异噁唑类BET溴结构域抑制剂，通过分子对接和复合物晶体结构信息为指导，最终获得了磺酰胺类和苯并咪唑类两类高效的特异性BET溴结构域抑制剂。这些化合物对前列腺癌等表现出良好的体内外抗肿瘤活性。 代表性化合物6i（Y06036）和7m（Y06137）与BRD4(1) 的结合Kd值分别为82和81 nM。在针对32个代表性溴结构域蛋白的选择性评价中，化合物6i和7m表现出优越的选择性。在体外，化合物6i和7m可以抑制多种前列腺癌细胞的增殖与克隆形成，同时可有效抑制前列腺癌细胞中AR、AR调控的下游基因以及ERG和MYC等癌基因的表达。在C4-2B异种移植的小鼠前列腺癌肿瘤模型中，化合物6i和7m也显示出良好的肿瘤生长抑制效果。该研究为前列腺癌药物开发提供了一类新的有前景的先导化合物。 论文的第一作者为博士生张茂风、张岩和助研宋明，通讯作者为许永研究员。该研究工作得到了暨南大学、加州大学戴维斯分校、吉林大学、上海交大等合作者的大力支持，也得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院“个性化药物”先导科技专项、美国前列腺癌基金等多项基金的大力资助。
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  • 《微生物所齐建勋团队在抗新型冠状病毒药物发现中取得进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-09-10
    • 新型冠状病毒主蛋白酶是新型冠状病毒基因组编码的最重要的蛋白之一，它负责新型冠状病毒多聚蛋白的切割，在新型冠状病毒生命周期发挥重要作用，因此，新型冠状病毒主蛋白酶是抗病毒药物的理想靶点。此外，以病毒蛋白酶为靶点的抗病毒药物在抗HIV和HCV领域取得巨大的成功，如利托那韦、达芦那韦、特拉匹韦等。 　　齐建勋课题组2020年9月4在Nature Communications在线发表题为Both Boceprevir and GC376 efficaciously inhibit SARS-CoV-2 by targeting its main protease的研究论文。该论文建立了主蛋白酶的高通量药物筛选体系，并对已上市和在研的蛋白酶抑制剂化合物库进行筛选。结果发现已上市丙肝药物博赛泼维（Boceprevir）和在研药物GC376具有较好的主蛋白酶抑制活性。博赛泼维（Boceprevir）是由美国先灵葆雅（Schering-Plough）公司（该公司于2009年11月与美国默克药厂合并）研发的一种靶向HCV丝氨酸蛋白酶的共价抑制剂。2011年5月13日美国食品药品管理局（FDA）批准该药上市,用于某些成人患者慢性丙型肝炎的治疗。GC376是由堪萨斯大学和威奇塔州立大学共同研制的蛋白酶抑制剂。前期的研究结果显示该化合物在体外对杯状病毒、冠状病毒、小核糖核酸病毒均有较好的抑制活性。目前该化合物仍然处于临床前研究阶段。进一步的抗病毒实验结果显示，博赛泼维（Boceprevir）在Vero细胞水平上对新型冠状病毒的半数抑制浓度EC50为15.57μM，GC376对新型冠状病毒的半数抑制浓度EC50为0.70μM。此外，噬斑实验结果表明联合GC376和瑞德西韦可以显著增加抗新型冠状病毒效果。另外一方面，为了明确这2个药物的抗病毒机制，该论文分别解析了博赛泼维（Boceprevir）和GC376与主蛋白酶的复合物结构。晶体结构显示，博赛泼维（Boceprevir）和GC376均占据了主蛋白酶的酶活中心位点，从而阻止了主蛋白酶水解其底物。这些研究为发现抗新型冠状病毒药物提供了基础。 　　中国科学院微生物研究所的傅立峰、冯永和中国疾控中心病毒病所的叶飞为论文第一作者，中国科学院微生物所高福院士、齐建勋研究员、李学兵研究员和中国疾控中心病毒病所谭文杰研究员为论文通讯作者。该研究得到中国科学院战略性先导科技专项(B类)、国家重点研究计划和国家自然科学基金等项目的资助。
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