《Nature | 跨11种肿瘤类型:揭示与癌症演变相关的表观遗传调节》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2023-11-06
  • 本文内容转载自“ BioArt”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/L20IY1SyfjwQfkOcMcwjWA

    2023年11月1日,来自美国圣路易斯华盛顿大学的Li Ding团队和普林斯顿大学的Benjamin J. Raphael团队等在Nature杂志上合作发表了文章 Epigenetic regulation during cancer transitions across 11 tumour types ,该研究将snATAC-seq与snRNA-seq相结合以实现对含11种癌症类型的225个肿瘤样本染色质可及性和转录组的同时分析,确定了与癌症相关表观遗传驱动因素,并强调了转录因子作为预后标志物的潜力。

    该团队对从涵盖11种癌症类型的201名患者的158个原发性肿瘤样本和52个转移性肿瘤样本以及15个正常邻近组织(NAT)中获取的225个样本进行snATAC-seq和sc/snRNA-seq分析,以系统识别不同癌症类型中的细胞亚群,并追踪从正常组织到原发肿瘤再到转移癌的转变过程。每个样本平均有126196个染色质可及区域(ACR),将每种癌症类型与所有其他癌症类型进行比较,确定了56001个组织和癌细胞特异性的差异可及域 (DACR)。他们还将癌细胞与各自对应的正常细胞相比较,确定癌细胞中可及性增加和减少的区域以探索正常细胞向癌细胞转变的遗传和表观遗传变化,总体来看,53%的DACR存在于增强子区域,37%存在于启动子区域,表明它们与基因表达变化的功能相关。此外,作者还通过对DACR和DEG(差异表达基因)进行比对,以建立ACR与基因间的联系,发现诸如转录因子基因KLF6和PPARG在胰腺导管腺癌(PDAC)细胞中获得可及性的增强子相联系的证据等。

    这项工作对于了解正常细胞向癌细胞、从原发癌向转移性癌转变时染色质可及性的变化以及染色质可及性、遗传改变和转录模式之间相互作用而言至关重要,代表着癌症发生和转移扩散关键事件相关基因的染色质可及性变化可能作为潜在的治疗靶点。

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    • 2024年4月24日,蒙彼利埃大学G. Cavalli、A.-M. Martinez共同通讯在Nature发表题为Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate的文章,发现作为维持细胞身份所必需的表观遗传学调节因子的多梳群(Polycomb group, PcG)蛋白的短暂破坏可以引发一种自我延续的癌症状态。这一发现挑战了长期以来认为癌症仅由基因突变驱动的观点,并突出了表观遗传机制在肿瘤发生中的潜在作用。 研究人员在果蝇身上使用了一种复杂的系统,使它们能够有条件地消耗PRC1(Polycomb Repressive Complex 1)亚基PH,随后恢复其表达。值得注意的是,即使在PH水平恢复后,在早期发育阶段短暂的24小时PH消耗也足以引发眼视盘中的肿瘤形成。这些肿瘤被称为表观遗传学引发的癌症(EIC),表现类似人类癌症的特征,包括过度生长、细胞极性丧失和分化受损。然后,作者发现EIC不是由在持续的PH耗竭时观察到的广泛的转录失调驱动的。相反,一个特定的基因集,包括JAK-STAT信号通路的关键成员和转录抑制因子ZFH1(与人致癌基因ZEB1同源),尽管在大多数PcG结合位点恢复了PH水平并重新建立了正常的染色质景观,但仍保持不可逆的上调。 进一步的研究表明,这些不可逆上调的基因与不同的染色质可及性模式有关,富含特定的转录因子结合基序,如STAT92E(STAT转录因子的果蝇同源物)。值得注意的是,EIC中STAT92E或ZFH1的缺失部分挽救了致癌表型,表明它们在维持肿瘤状态中的关键作用。值得注意的是,作者证明EIC可以在成年果蝇中通过连续的同种异体移植物自主繁殖,随着时间的推移表现出越来越强的侵袭性和转移潜力。这一进展暗示了额外的表观遗传学或遗传修饰的潜在获得,而这些修饰进一步增强了这些细胞的成瘤能力。 这项研究的发现对我们理解癌症的发生和发展具有深远的意义。通过证明短暂的表观遗传扰动可以触发自我延续的癌症状态,作者挑战了癌症完全由基因突变驱动的教条。这项工作为研究表观遗传机制在肿瘤发生中的作用开辟了新的途径,并突出了在癌症治疗中靶向表观遗传调节因子的潜力。 此外,将STAT92E和ZFH1等特定因子鉴定为EIC状态的关键驱动因素,为深入了解这一现象的分子机制提供了依据,并可能为开发靶向治疗策略铺平道路。此外,观察到EIC可以随着时间的推移获得越来越强的攻击性,这就提出了一个有趣的问题,即表观遗传和基因改变在形成肿瘤进化过程中的潜在相互作用。
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    • 编译者:李爱花
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    • 细胞产生了许多发现和抑制微生物感染的机制。模式识别受体(PRRs)的运用是其中之一。PRRs可表达于细胞表面、胞质、或内涵体,用于发现病原相关分子模式(PAMPs)或被损坏细胞释放的危险信号(如危险相关分子模式,DAMP)。PRR的激活可激发信号级联反应,导致抗微生物细胞因子的产生,包括I型干扰素。这些细胞因子反过来诱导基因的表达,如干扰素诱导基因(ISGs),表现为抗微生物活性。除了PRRs,自噬是另一种细胞外防御机制。细胞以异体吞噬的方式用自噬清除细胞外病原体。病毒为了存活下来已经产生了不同的机制来抑制这些固有免疫反应。一个明显的例子是HCV NS3蛋白酶可将线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)切断。MAVS是能被HCV基因组RNA激活的胞浆模式识别受体RIG-I重要的下游接头分子。另一个例子是流感病毒NS1蛋白,结合E3泛素连接酶TRIM25防止器激活RIG-I。类似地,自噬通路可能被病毒抑制或被病毒利用于自身的复制中。前者以单纯疱疹病毒1的ICP34.5蛋白为代表。后者以HCV为代表,利用自噬增强它的复制。 在Ducroux等的报道中,作者展示了另一种病毒感染的细胞控制。通过运用一系列亲和纯化方法,作者发现Spindlin1是一种乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)的结合对象。他们接下来发现Spindlin1能抑制HBV的复制,因为它的过表达减少了HBV RNA和DNA复制中间物的水平。相反,通过RNA干扰减少Spindlin1增强了HBV复制。他们指出Spindlin1对HBV的抑制效应是在转录水平,因为在核连缀(转录)分析中Spindlin1的过表达减少了HBV DNA的80%的转录活性,Spindlin1对HBV的效应具有特异性,细胞基因cyclinA2未观察到此现象。 Spindlin1有三个Tudor 样结构域并能结合至H3的三甲基赖氨酸4(H3K4me3)和不对称二甲基精氨酸8 (H3R8me2a)。通过染色质免疫共沉淀(ChIP)实验,Ducroux等揭示出Spindlin1能结合至HBV共价闭合环状DNA (cccDNA)基因组。有趣的是,这种结合在病毒基因组中HBx的表达消失后会增强,证明了HBx在Spindlin1结合至HBV基因组中的抑制作用。虽然减少Spindlin1实际上导致HBV cccDNA中H3K4me3水平明显增加,Spindlin1似乎并非通过H3K4me3结合至HBV cccDNA。研究结果表明Spindlin1通过结合至HBV cccDNA抑制H3的转录后修饰,从而与活性转录基因相关联。 Spindlin1对HSV-1 RNA的转录也呈现类似的抑制效应。