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《Nature | 人类 SARS-CoV-2 挑战揭示局部和全身反应动态》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-06-22

  • 2024年6月19日，威康桑格研究所、伦敦大学学院(UCL)、伦敦帝国理工学院、荷兰癌症研究所等机构的研究人员在Nature发表题为Human SARS-CoV-2 challenge uncovers local and systemic response dynamics的文章。

    该研究利用单细胞测序，研究了健康成年志愿者对SARS-CoV-2感染的免疫反应，这是世界上第一个COVID-19人类挑战研究(COVID-19 human challenge study)的一部分。并非所有接触的参与者都感染了COVID-19，这使研究小组能够发现与抵抗持续病毒感染和疾病相关的独特免疫反应。

    严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)已在全球感染了数百万人。虽然这可能是致命的，但许多人会接触到COVID-19检测呈阳性的人，但他们自己却设法避免生病，无论是PCR检测呈阴性还是无症状的病例。虽然以前的研究在症状出现后对COVID-19患者进行了检查，但在这项新研究中，研究人员首次在免疫学na?ve队列中开始捕捉暴露后的免疫反应。作为由伦敦帝国理工学院领导的英国COVID-19人类挑战研究的一部分，36名没有COVID-19病史的健康成年志愿者通过鼻子注射了SARS-CoV-2病毒。研究人员对16名志愿者的血液和鼻粘膜进行了详细的监测，跟踪了整个感染过程以及感染事件发生前的免疫细胞活动。随后，威康桑格研究所和伦敦大学学院的研究小组使用单细胞测序技术生成了超过60万个单个细胞的数据集。

    在所有参与者中，研究小组发现了之前未报告的即时病毒检测反应。这包括激活血液中专门的粘膜免疫细胞，减少通常吞噬和破坏病原体的炎性白细胞。立即清除病毒的个体并没有表现出典型的广泛免疫反应，而是产生了微妙的、从未见过的先天免疫反应。研究人员表示，暴露于病毒之前，一种名为HLA-DQA2的基因的高水平活性也有助于人们防止持续感染。相比之下，六名持续感染SARS-CoV-2的人在血液中表现出快速的免疫反应，但在鼻子中表现出较慢的免疫反应，从而使病毒在那里站稳脚跟。研究人员进一步确定了激活的T细胞受体之间的共同模式，这些受体识别并结合病毒感染的细胞。这提供了对免疫细胞通讯的见解，以及开发针对COVID-19和其他疾病的靶向T细胞疗法的潜力。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07575-x
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  • 《Nature：揭示PLSCR1是一种抵抗SARS-CoV-2感染的细胞自主防御因子》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-09-28
    • 本月早些时候，多国卫生部门证实，BA.2.86---一种导致 COVID-19 的高度变异的SARS-CoV-2病毒---有在世界各国迅速传播的风险。本周，最新的疫苗接种计划将在美国各地展开，但这一最新的疫苗接种计划是否能有效减缓 BA.2.86 或其他新病毒变种的传播仍有待观察。 不过，疫苗仍然是预防和减缓 COVID-19 传播的最有力的治疗工具。不过，在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员发现，肺部和其他非免疫组织细胞中的一种防御蛋白有朝一日可能会提供更多的治疗途径，尤其是对那些易受 COVID-19 严重感染的人群。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“PLSCR1 is a cell-autonomous defence factor against SARS-CoV-2 infection”。 人类的免疫系统---一个由器官、蛋白和细胞组成的复杂网络---共同发挥作用，对病毒和细菌等外来入侵者做出保护性反应。当科学家们提到组成人体免疫系统的细胞时，他们传统上指的是源自骨髓的细胞，如 B 细胞、T 细胞、巨噬细胞和树突细胞。 但是实际上，人体的免疫系统并不是一个封闭的系统，而是渗透到我们生理的每一个部分。与骨髓关系不大或没有关系的细胞，如呼吸道或消化道的上皮细胞、肝脏中的肝细胞或大脑中传递信号的神经细胞，作为细胞自主先天免疫系统的一部分，也能在抗击病毒或其他病原体方面发挥重要作用。 与抗体不同，这些机制通常不会“记住”它们遇到的特定病原体，但它们可以对来自 T 细胞的指令作出反应，而 T 细胞确实具有免疫记忆。MacMicking和他的合作者了解到，与 SARS-CoV-2 的第一次接触通常发生在呼吸道内，因此他们想方设法触发肺上皮细胞与这种病毒作战，而不依赖于人体的抗体反应。 MacMicking说，“对 SARS-CoV-2 的保护性免疫不仅依赖于疫苗接种或感染过程中产生的抗体，还依赖于开启受感染细胞内的宿主防御蛋白来帮助控制感染。这种情况发生在全身各处：当然是在呼吸道中，但也发生在许多靶组织中。事实上，通常不被认为是免疫系统一部分的细胞往往会在免疫系统的指示下产生能直接抑制 SARS-CoV-2 的局部防御蛋白。” 抵御SARS-CoV-2 或其他病毒的疫苗是通过在人感染后产生能与这种病毒结合的中和抗体来发挥作用的。随着时间的推移，随着病毒的传播和变异，疫苗可能难以跟上逃避抗体中和的新毒株的出现。此外，就 COVID-19 而言，目前还不清楚为什么有些人会出现轻微的疾病症状，或者根本没有症状，而另一些人则会病入膏肓。 阻止复制的新途径 认识到这些挑战后，MacMicking和他的合作者对人类基因组进行了研究，寻找干扰 SARS-CoV-2 病毒在人体细胞（特别是呼吸道细胞）内复制的新途径。 这些作者发现，位于肺部和其他组织内部上的细胞表达一种名为磷脂爬行酶1 (phospholipid scramblase 1, PLSCR1) 的蛋白，这种蛋白能在这种病毒扩散到附近细胞之前阻止 SARS-CoV-2 的复制。这种蛋白在感染前就在细胞中表达，但当被干扰素（IFN）激活时，它就会开始有效地工作。这种局部细胞自主免疫在保护粘膜屏障和目标组织抵御致命病原体（包括导致肺结核、伤寒和艾滋病的病原体）方面发挥着重要作用。 有了这些知识，MacMicking 和他的团队开始研究是否可以利用细胞自主免疫来对抗 SARS-CoV-2。 MacMicking说，“科学家们对非典型免疫系统---源自骨髓外的细胞群体---以及它们在抵御感染方面所起的作用并不十分了解。我们的实验室正在努力增进人们对这些未被充分研究的细胞类型的了解，这些细胞历来不被认为是免疫系统的一部分。事实上，就像免疫细胞参与每个器官系统的平衡一样，情况也可能恰恰相反---每个器官的细胞都有助于免疫，包括直接抵御感染。” 除了帮助重新确定我们免疫系统的边界，MacMicking 和他的团队对 PLSCR1 的研究有朝一日还可能为治疗或预防 COVID-19 指出新的治疗策略。这类治疗方法可能与疫苗或其他基于抗体的疗法结合使用，尤其是针对那些对某些抗体类型有逃避作用的新型 SARS-CoV-2 毒株。 洛克菲勒大学病毒学教授Charles Rice说，“这是一项出色的研究成果，它让我们更深入地了解了细胞中的复杂防御机制，这些机制保护我们免受感染和疾病的侵害。对 PLSCR1 如何阻止 SARS-CoV-2 感染的更深入的机理理解，可能会为开发广泛有效的抗病毒药物提供新的角度。” MacMicking 和他的团队的研究结果还为对康复血浆或瑞德西韦治疗无效的严重 COVID-19 患者带来了希望。在这方面，试点研究已表明，IFN疗法可以提供另一种治疗途径。洛克菲勒大学的Jean-Laurent Casanova实验室此前的研究已表明，严重的COVID-19与携带抑制干扰素信号转导的基因突变的个体之间存在密切联系。 MacMicking说，“如果我们能找到在干扰素信号缺失的个体中开启PLCSR1基因的方法，或者完全绕过对这种信号的需求，那么它就可能成为思考针对SARS-CoV-2的新疗法干预措施的有用方法。此外，通过筛查患者的 PLSCR1 基因突变，医生有可能识别出出现严重 COVID-19 症状的高危人群。” 尽管 MacMicking 及其合作者的这些研究结果令人信服，但这只是寻找治疗 COVID-19 和其他病毒的新疗法的第一步。 这些作者面临的最大障碍之一是，IFN可以激活数百种不同的宿主防御蛋白，包括那些可能对 COVID-19 临床病程无益的蛋白。MacMicking说，“知道哪些蛋白有用，哪些蛋白无用，我们就能采取措施，开发出一种有可能模拟[PLSCR1]作用的小分子或药物，而不用表达IFN诱导的可能对宿主不利的蛋白。” 他补充说，他们的下一项任务是绘制这种蛋白的天然结构图。“一旦我们确切地知道了这种蛋白在原子水平下的样子，我们就能更好地预测它如何阻断SARS-CoV-2，从而设计出促进它的活性的药物。” 虽然这项新的研究主要着重关注SARS-CoV-2，但是它可能会对如何设计针对其他病毒的预防和治疗方法产生更广泛的影响。 MacMicking说，“就人类健康而言，我们没有那么多的抗病毒药物，这与细菌的情况不同，我们的抗生素储备历来要大得多。如今，我们的抗病毒药物主要包括疫苗、核苷或聚合酶抑制剂，但这些药物都有一定的局限性。” “考虑到这一点，[我们团队的]目标之一就是扩大我们抗病毒的能力。如果我们能够开始思考如何适当开启局部或组织驻留免疫，特别是其中涉及的抗病毒蛋白，那么我们就可以尝试设计化学物或药物，让我们更好地激活这些途径。” 参考资料： 1. Dijin Xu et al. PLSCR1 is a cell-autonomous defence factor against SARS-CoV-2 infection. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06322-y. 2. A Human Protein Found in Non-Immune Cells Defends Against COVID-19 https://www.hhmi.org/news/human-protein-found-non-immune-cells-defends-against-covid-19
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  • 《Science：揭示SARS-CoV-2在欧洲和北美的传播》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-09-21
    • 在一项新的研究中，来自美国、英国、加拿大和比利时的研究人员将来自冠状病毒样本的进化基因组学数据与计算机模拟的流行病学数据和详细的旅行记录相结合，以前所未有的细节重建冠状病毒SARS-CoV-2在世界各地的传播。相关研究结果于2020年9月10日在线发表在Science期刊上，论文标题为“The emergence of SARS-CoV-2 in Europe and North America”。这些研究结果表明，在加强检测和接触者追踪可能阻止SARS-CoV-2在北美和欧洲建立的过程中，一个长时间的机会期错过了。 这篇论文还挑战了将今年1月份各大洲最早的已知COVID-19病例与数周后检测到的疫情爆发联系起来的建议，并提供了有价值的见解，可以为公共卫生响应提供信息，并有助于预测和预防未来COVID-19和其他人畜共患病的爆发。 论文共同通讯作者、亚利桑那大学研究员Michael Worobey说，“我们的愿望是开发和应用强大的新技术，在全球范围内对疫情如何在空间和时间上传播进行明确的分析。在此之前，科学、社交媒体和数量空前的等着同行评审的预印本文章的大杂烩中充斥着各种各样的可能性。” 这些研究人员的分析基于病毒基因组测序工作的结果，测序工作是在这种冠状病毒被识别后立即开始的。这些工作迅速发展成为规模和速度都前所未有的世界性努力，并产生了数以万计的基因组序列，并在数据库中公开。 这些研究人员发现，与广泛流传的说法相反，第一批记录在案的从中国到美国和欧洲旅行的感染者并没有滚雪球般地变成整个大陆范围内的疫情爆发。相反，旨在追踪和遏制这些病毒最初入侵的迅速和果断的措施是成功的，并应作为指导政府和公共卫生机构未来行动和政策的示范反应。 今年1月15日，一名从中国武汉飞抵西雅图的中国公民成为美国第一个被证明感染新型冠状病毒的患者，也是第一个进行SARS-CoV-2基因组测序的患者。这名患者被命名为“WA1”。直到六周后，美国华盛顿州又发现了几例。 Worobey说，“当所有这些时间过去的时候，每个人都不知道发生了什么事。我们希望我们没事，我们希望没有其他病例，但是从西雅图一个引人注目的社区病毒取样项目中，我们可以清楚地看到，华盛顿的病例更多，而且它们在基因上与WA1携带的病毒非常相似。” Worobey和他的合作者测试了一个流行的假设，即WA1患者已引发了一个在6周内没有被发现的聚集性传播。他们认为，尽管在2月和3月采样的病毒基因组与WA1携带的病毒有相似之处，但它们的不同之处足以使得WA1引发随后的疫情的想法是非常不可能的。 这些研究人员说，密集的干预措施，包括检测、接触者追踪、隔离措施和感染者的高度依从性，帮助德国和美国西雅图地区在1月份控制了这些疫情，其中这些感染者及时向卫生当局报告了自己的症状并进行了自我隔离。 Worobey说，“我们认为，这些措施造成了一种局面，使最初的火花能够被成功地扑灭，防止进一步扩散到社区。这告诉我们，在这些情况下采取的措施是非常有效的，应该成为未来应对有可能升级为世界性大流行病的新兴疾病的蓝本。” 为了重建这次大流行的传播，这些研究人员运行了计算机程序，仔细模拟了SARS-CoV-2的流行病学和进化，换句话说，这种病毒如何随着时间的推移进行传播和突变。 Worobey说，“这让我们可以一遍又一遍地重复播放疫情如何蔓延的录像，然后把模拟中出现的情景与我们在现实中看到的模式进行对比。” 他说，“就华盛顿病例而言，我们可以问，‘如果1月15日到达美国的WA1患者真地引发了疫情，该如何呢？’好吧，如果他真地如此，你一遍又一遍地复盘那次疫情，然后从那次流行病期间受感染的患者中获得病毒样品并以这种方式让这种病毒进化，你会得到了一个我们在现实中看到的模式吗? 答案是否定的。” 他说，“如果你把意大利早期的疫情与德国的疫情结合起来，你看到进化数据中的模式了吗?答案还是否定的。” 论文共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校的Joel Wertheim说，“通过模拟重新运行SARS-CoV-2引入美国和欧洲的过程，我们发现，首次记录的病毒引入这些地区导致高效的聚集性传播的可能性很小。分子流行病学分析对于揭示SARS-CoV-2的传播模式是非常强大的。” 随后，其他方法与虚拟流行病的数据相结合，产生了极其详细的结果。论文共同通讯作者、加州大学洛杉矶分校的Marc Suchard说，“这项研究的关键在于，我们的新工具结合了详细的旅行史信息和系统发育学，系统发育学产生一种‘家族树’，可显示从感染者身上取样的不同病毒基因组是如何相互关联的。” Worobey说，“我们的研究发现当你做好早期干预和检测时，它可以产生巨大的影响，无论是对预防流行病还是对控制流行病的进展。虽然疫情最终得以蔓延，但早期的胜利为我们指明了前进的道路：全面检测和病例识别是强有力的武器。”
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