2024年6月12日，波士顿儿童医院Jonathan C. Kagan通讯在Cell发表题为Correction of age-associated defects in dendritic cells enables CD4+ T cells to eradicate tumors的文章，发现了一种新的方法来纠正DC中与年龄相关的缺陷，从而能够在老年人中诱导有效的抗肿瘤CD4+T细胞反应。
研究表明，免疫检查点抑制剂疗法在治疗年轻人癌症方面非常成功，但在根除老年小鼠肿瘤方面无效。这一失败归因于两个主要的年龄相关缺陷：幼稚CD8+T细胞的丰度降低和DC的迁移活性受损。为了克服这些障碍，研究人员开发了一种独特的疫苗佐剂，被称为“DC超激活剂（DC hyperactivator）”，可以有效纠正老年DC的迁移缺陷。含有肿瘤抗原和DC超活化剂的疫苗诱导了具有细胞裂解活性的T辅助型1（TH1）CD4+T细胞的产生，从而在老年小鼠中驱动了强大的抗肿瘤免疫。这些细胞毒性CD4+T细胞表现出独特的转录谱，其特征是与效应记忆表型、TH1反应和细胞毒性程序相关的基因上调。功能测定证实，来自免疫接种的老年小鼠的CD4+T细胞能够直接杀死肿瘤细胞，而在年轻小鼠中没有观察到这种能力。
该研究进一步阐明了NLRP3炎症小体、IL-1β和CCR7介导的DC迁移在介导老年小鼠抗肿瘤免疫中的关键作用。这些途径的基因敲除消除了DC超活化疫苗的保护作用，强调了它们在诱导强效T细胞反应中的重要性。有趣的是，研究人员发现，虽然CD8+T细胞是年轻小鼠肿瘤排斥反应的主要原因，但老年小鼠的抗肿瘤反应是由细胞毒性CD4+T细胞驱动的。抗肿瘤免疫机制的这种年龄依赖性转变凸显了定制免疫治疗方法以应对衰老免疫系统面临的独特挑战的重要性。
除了纠正DC中与年龄相关的缺陷外，DC超活化剂还在年轻小鼠中诱导TH1偏倚的CD4+T细胞反应。这些反应的特征是IFNγ的产生增强，TH2相关细胞因子如IL-10、IL-4和IL-13的分泌减少。重要的是，DC超活化剂以NLRP3依赖的方式加速记忆性CD4+TH1细胞的分化，导致产生持续一年以上的长寿命抗原特异性CD4+T细胞，并有效消除老年小鼠的肿瘤。值得注意的是，该研究还证明了DC超激活因子的转化潜力，显示了它们在源自老年人的DC中纠正年龄相关缺陷和诱导NLRP3依赖性TH1偏向反应的能力。这些发现表明，此研究的发现可能适用于开发新的免疫治疗方法，治疗癌症和其他与年龄相关的人类疾病。
总的来说，这项开创性的研究强调了考虑年龄特异性免疫细胞缺陷并相应调整免疫治疗方法的重要性。而老年人在临床试验中的代表性历来不足，而且往往无法对现有的免疫疗法做出反应，通过纠正DC中与年龄相关的缺陷并利用CD4+T细胞的细胞毒性潜力，研究人员为开发针对老年人的有效癌症免疫疗法开辟了令人兴奋的途径。
