自从20世纪80年代初出现第一例神秘疾病的病例后，研究人员就一直在寻找战胜这种致命病毒的方法。现在多亏了抗逆转录病毒疗法，艾滋病毒感染者可以活得相对正常——只要他们每天服用药物。
“如果他们停止,在短期内高水平的病毒反弹和重置开始前,似乎这样即使经过几十年的治疗,”马克说画家,博士研究生在密歇根大学医学院微生物学和免疫学的部门。
原因是艾滋病毒可以隐藏在人类基因组内，处于休眠状态，随时准备出现。正因为如此，真正治愈HIV的方法依赖于唤醒潜伏的病毒并在它有机会再次抓住身体细胞之前将其消灭，这种方法被称为“电击和杀死”。
在医学博士凯瑟琳·柯林斯的指导下，他们开始寻找一种通过靶向一种名为Nef的蛋白质来杀死艾滋病病毒的武器。柯林斯,1998年,他是内科和微生物学和免疫学教授发现艾滋病毒使用Nef逃避人体免疫系统通过重写一个细胞表面的蛋白质的功能,可以让免疫细胞的细胞被感染,需要消除。通过使这种被称为MHC-I的蛋白质失效，受感染的细胞能够增殖。
这项研究试图确定是否有一种fda批准的药物或分子已经在市场上，可以推翻Nef，恢复MHC-I的功能，并允许人体自身的免疫系统，特别是细胞毒性T淋巴细胞，识别感染艾滋病毒的细胞并摧毁它们。
“我们开始筛选20万个小分子库，发现没有抑制Nef，”Painter说。大卫·谢尔曼是密歇根大学生命科学研究所的博士，他的实验室研究微生物自然产物的生物合成，比如蓝藻细菌。
“通常合成分子的分子量相当低，这意味着它们相当小。如果你需要破坏一个大的蛋白质表面或界面，例如Nef，一个小分子将不会很好或根本没有工作，”Sherman解释道。“另一方面，像LSI这样的天然产物库，将会有各种重量和大小的分子。”
在筛选了大约3万个分子后，他们发现一类被称为丙烯丙基的抗生素分子可以抑制Nef。
“当你想关闭溶酶体时，Pleicomacrolides被广泛应用于实验室实验。正因为如此，它们被认为是有毒且有风险的药物，”Painter说。溶酶体是一个重要的细胞器，用来分解破损的细胞部分，病毒和细菌。
然而，研究小组确定，一种叫做康卡那霉素a的昴宿大烯对Nef的抑制浓度远远低于抑制溶酶体所需的浓度。“作为药物开发的先导化合物，这是相当令人兴奋的，因为我们可以使用非常低的剂量来抑制Nef，而不会对细胞产生短期毒性，”Painter说。
在一项概念验证实验中，他们用concanamycin a治疗表达Nef的hiv感染细胞，发现细胞毒性T细胞能够清除感染的T细胞。
“十多年前在我的实验室开始的这个项目终于取得了成果，这让我非常高兴。我曾希望我们能找到一些像这种化合物一样有效的东西，但这并不能保证我们真的会成功。这种类型的研究是有风险的，但由于潜在的回报而极其重要，”柯林斯说。但是，她补充说，这种分子还没有准备好用作治疗艾滋病毒感染者的药物。还需要更多的研究来优化这种化合物。我们需要进一步分离有效的Nef抑制活性和对溶酶体功能的毒性作用，使其成为可行的治疗。”
Collins, Painter和他们的同事正在继续改进concanamycin A的化学成分，使其成为更可行的潜在疗法。当结合ART和未来疗法使潜伏的艾滋病毒苏醒时，Painter注意到这种疗法可以用来清除任何残存的病毒，基本上治愈艾滋病毒。
