• 监测快报 2021年3月CRISPR/Cas最新研究进展

    来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    发布时间:2021-04-01
    基因组编辑技术CRISPR/Cas9被《科学》杂志列为2013年年度十大科技进展之一,受到人们的高度重视。2020年10月,德国马克斯-普朗克病原学研究所的Emmanuelle Charpentier博士以及美国加州大学伯克利分校的Jennifer A. Doudna博士因在CRISPR-Cas9基因编辑方面做了的贡献荣获2020年诺贝尔化学奖。 CRISPR是规律间隔性成簇短回文重复序列的简称,Cas是CRISPR相关蛋白的简称。CRISPR/Cas最初是在细菌体内发现的,是细菌用来识别和摧毁抗噬菌体和其他病原体入侵的防御系统。 018年11月26日,中国科学家贺建奎声称世界上首批经过基因编辑的婴儿---一对双胞胎女性婴儿---在11月出生。他利用一种强大的基因编辑工具CRISPR-Cas9对这对双胞胎的一个基因进行修改,使得她们出生后就能够天然地抵抗HIV感染。这也是世界首例免疫艾滋病基因编辑婴儿。这条消息瞬间在国内外网站上迅速发酵,引发千层浪。有部分科学家支持贺建奎的研究,但是更多的是质疑,甚至是谴责。 1.Nat Commun:科学家开发出新型基因编辑工具来纠正诱发人类遗传性疾病的突变 doi:10.1038/s41467-021-21559-9 近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自新加坡A*STAR研究所等机构的科学家们通过研究开发了一种名为C-G碱基编辑器(CGBE, C-to-G Base Editor)的基于CRISPR的基因编辑器,其或能帮助纠正诱发人类遗传性疾病的突变。 CGBE编辑器推动了科学家们广泛采用CRISPR-Cas9技术来使得对人类基因组进行“分子手术”成为可能,CRISPR-Cas9技术目前能用来干扰靶向基因,但当需要对特定序列进行精确更改时,这种技术的效率就会降低;而CGBE编辑器能通过实现有效和精准的基因改变来解决科学家们所面临的问题;其主要由三部分组成:1)修饰后的CRISPR-Cas9能定位突变的基因并将整个编辑器聚焦于这一基因;2)一种能从化合物种移除氨基基团的脱氨酶能靶向缺失的碱基C,并将其进行替换;3)最后,蛋白质能够开启细胞机制来利用碱基G取代有缺陷的碱基C;这就能够帮助研究人员实现从C到G的直接转换,并能纠正突变从而治疗人类遗传性疾病。 2.Nature子刊:CRISPR技术揭示癌症扩散的机制 doi:10.1038/s42003-021-01912-w 近日,惠康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)科学家的最新研究表明,以前与癌症无关的基因在某些癌症向肺部的扩散中起关键作用。研究小组发现,当基因LRRN4CL在小鼠中过度表达时,皮肤癌黑色素瘤更可能转移到肺部。 该研究于近日发表在《Communication Biology》杂志上,该研究还证实LRRN4CL的过表达与结肠癌,乳腺癌和膀胱癌向肺的转移有关。 3.eLife:新型全基因组CRISPR筛选技术或能发现与癌症发生相关的关键通路 doi:10.7554/eLife.63603 近日,一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中,来自范德堡大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型全基因组CRISPR筛选技术,其或能帮助揭示80%-90%的肿瘤是如何生长的。这种新方法能够检测一种特殊的遗传开关,而该开关能诱导持续性的细胞分裂(癌症开始的标志物)。 文章中,研究人员共对4000万个上皮细胞进行了筛选,来避免错过任何可能的筛选,但要想在如此庞大的数量中找到一个令人感兴趣的基因就好像大海捞针一样困难;为了解决这个问题,研究人员开发了一种策略,即利用不同的颜色来标记处于不同细胞周期阶段的细胞,从而对其进行分类,在筛选过程中,研究人员发现了一种众所周知的肿瘤抑制因子NF2。让他们惊讶的时,通过剔除激活机体先天性免疫力的蛋白TRAF3,细胞就会停止接收休息信号。尽管此前他们并未发现TRAF3与密度依赖性的细胞增殖相关,但本文研究结果表明,如果没有该蛋白的话,无论细胞生长地多密集,其都会继续进行分裂;这一特征与癌症发生有关,因此这一特征或许具有重要的意义。 4.Nat Commun:新方法促进抗体类药物开发 doi:10.1038/s41467-021-21518-4 近年来,治疗性抗体已经改变了癌症和自身免疫性疾病的治疗方法。现在,瑞典隆德大学的研究人员基于 “遗传剪刀” CRISPR-Cas9开发了一种新的高效方法,该方法可促进抗体开发。该发现发表在《Nature Communications》杂志上。 抗体药物是增长最快的一类药物,几种治疗性抗体用于治疗癌症。它们有效,通常无副作用,并通过识别体内异物而受益于人体自身的免疫系统。通过与细胞上的特定靶分子结合,抗体可以激活免疫系统,或引起细胞“自杀”。 5.Stem Cells:GLI1基因有助于治疗多种癌症 doi:10.1002/stem.3341 近日,芝加哥安·罗伯特·H·卢里儿童医院的斯坦利·曼恩儿童研究所的科学家发现,促癌的GLI1基因的DNA内的一个区域直接负责调节该基因的表达。这些发现发表在《Stem cell》杂志上,暗示GLI1内的这一区域可能被作为癌症治疗的靶标,因为关闭GLI1会打断癌症的过度细胞分裂特性。 共同资深作者Philip Iannaccone教授说:“从以前的研究中,我们知道GLI1驱动着导致许多癌症的持续的细胞增殖,而且该基因也刺激了它自身的表达。我们在人类活体胚胎干细胞中建立了去除GLI1调控区的功能,从而消除了GLI1的表达并阻断了其活性。这些发现是有希望的,并且可能指向癌症的治疗靶标。” Iannaccone博士及其同事使用CRISPR基因编辑技术删除了人类胚胎干细胞中GLI1 与DNA的结合区,从而干扰了该基因驱动血液,骨骼和神经细胞胚胎发育的正常活动。 6.Science Advances:微针辅助基因组编辑可协同治疗炎症性皮肤病! doi:10.1126/sciadv.abe2888 近日,来自中国浙江大学的一个研究小组在Science Advance上发表题为《Microneedle-assisted genome editing: A transdermal strategy of targeting NLRP3 by CRISPR-Cas9 for synergistic therapy of inflammatory skin disorders》的研究论文。 该研究发现利用微针辅助基因组编辑技术,使CRISPR-Cas9蛋白经皮靶向控制炎症因子合成基因,可协同治疗炎症性皮肤疾病。 7.Science:CRISPR基因沉默机制开拓慢性疼痛新疗法 doi:10.1126/science.abi4517 近日,美国加州大学圣地亚哥分校的一个研究小组在顶尖期刊Science上发表题为《Gene-silencing injection reverses pain in mice》的研究论文。 研究通过一项有趣的验证研究表明,CRISPR基因疗法可能是治疗慢性疼痛的阿片类药物的替代品。初步研究结果表明,在暂时抑制与疼痛状态相关的基因活动后小鼠的疼痛敏感性降低。 8.Molecular Therapy:治一次管3年!基因编辑展现长效降低胆固醇能力 doi:10.1016/j.ymthe.2021.02.020 最近,由美国宾夕法尼亚大学基因治疗专家团队发表在Molecular therapy杂志上的新研究,通过对PCKS9基因的编辑,实现了基因编辑治疗的两个关键目标:安全性和持久性。研究首次报道,一次性基因编辑可以显著降低动物体内的PCSK9蛋白和LDL-C水平长达3年之久! 研究人员使用了由Precision BioSciences公司开发的ARCUS基因组编辑技术平台。试图确定通过腺相关病毒(AAV),将靶向PCSK9基因的上述编辑西永递送到非人灵长类动物(NHP)肝脏中,随后进行长达3年的监测。 结果显示,经过治疗的动物表现出循环PCSK9和LDL-c的持续减少,其中PCSK9蛋白水平持续降低了85%,而LDL-C水平持续降低56%。同时PCSK9位点的基因编辑十分稳定,脱靶率低,肝脏组织病理没有发现明显的不良变化。 此外,在3年期间,肝脏细胞已经经历了多次的迭代,这些结果意味着基因编辑对基因组的改变被传递到新一代的肝细胞中,支持PCSK9和LDL-C水平的降低是永久性的。这些研究表明,体内靶向基因破坏发挥了持久的治疗效果,同时并没有发生明显的不良反应,因此结果支持临床转化。
  • 监测快报 2021年3月HIV研究亮点进展

    来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    发布时间:2021-04-01
    人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。 自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,据估计,2017年,全世界有3690万人感染上HIV,其中仅59%的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法(ART)治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。 1.Nat Immunol:糖尿病药物二甲双胍新用途!它通过抑制CD4 T细胞中的氧化磷酸化来抑制HIV复制 doi:10.1038/s41590-021-00898-1 在一项新的研究中,来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员发现了HIV病毒的一个重要的弱点,并且在临床前实验中证实,一种广泛使用的糖尿病药物二甲双胍似乎能够利用这一弱点。相关研究结果于2021年3月25日在线发表在Nature Immunology期刊上,论文标题为“Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication”。论文通讯作者为北卡罗来纳大学教堂山分校遗传学系教授Jenny Ting博士和马里兰大学医学院药理学教授Lishan Su博士。 具体而言,这些作者发现,当HIV感染称为CD4 T细胞的免疫细胞时,它会通过促进细胞产生化学能的一个关键过程来帮助自身复制。他们还发现,在细胞培养物和小鼠实验中,糖尿病药物二甲双胍可以抑制同样的过程,从而抑制HIV在这些细胞中的复制。 2.1篇Science+2篇Science子刊论文同日发表,揭示HIV候选疫苗有效之谜 doi:10.1126/science.abe9233; doi:10.1126/sciimmunol.abg1703; doi:10.1126/sciimmunol.abg5413 在首次设计出一种新型的基于恒河猴巨细胞病毒毒株68-1(RhCMV)的疫苗约二十年后,来自美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员正在解开为什么它能在大约一半非人类灵长类动物中阻止并最终清除HIV的猴子版本(称为SIV),以及为什么它是阻止人类感染HIV的一种有希望的候选疫苗。 在2021年3月25日,这些构建RhCMV疫苗平台的研究人员描述了它发挥作用的不寻常的生物机制。相关研究结果以一篇Science论文(下称第一篇论文)和两篇Science Immunology论文(下称第二篇论文和第三篇论文)的形式发表,论文标题分别为“Modulation of MHC-E transport by viral decoy ligands is required for RhCMV/SIV vaccine efficacy”、“HLA-E–restricted, Gag-specific CD8+ T cells can suppress HIV-1 infection, offering vaccine opportunities”和“Cytomegaloviral determinants of CD8+ T cell programming and RhCMV/SIV vaccine efficacy”。 这些发现也有助于对在俄勒冈健康与科学大学开发的基于人CMV(HCMV)的HIV实验性疫苗(称为VIR-1111)进行微调,其中VIR-1111如今正在进行1期临床试验评估。该临床试验由Vir生物技术公司开展,该公司从俄勒冈健康与科学大学获得巨细胞病毒(CMV)疫苗平台技术许可。 3.NEJM:两项临床试验表明广泛中和抗体可有效预防敏感性HIV毒株感染 doi:10.1056/NEJMoa2031738; doi:10.1056/NEJMe2101131 两项AMP概念验证研究表明,一种名为VRC01的广义中和抗体(bnAb)能有效防止30%对这种bnAb敏感的HIV毒株感染。这一发现是在撒哈拉以南的非洲和美国、南美观察到的。VRCO1并不能阻止对这种bNAb有抵抗性的HIV毒株感染。由于抵抗性HIV毒株占这些地区循环毒株的近70%,VRC01治疗组和安慰剂对照组在整体预防HIV感染方面没有区别。对bNAb的敏感性是通过测量病毒对抗体中和的敏感性的实验室测试来评估的。 这两项临床研究(HVTN 704/HPTN 085和HVTN 703/HPTN 081)于2016年开始,成功招募了4623名参与者。AMP研究由美国国家卫生研究院下属的国家过敏与传染病研究所(NIAID)赞助和资助。这两项研究由HIV疫苗试验网络(HVTN)和HIV预防试验网络(HPTN)联合开展。相关研究结果发表在2021年3月18日的NEJM期刊上,论文标题为“Two Randomized Trials of Neutralizing Antibodies to Prevent HIV-1 Acquisition”。 4.PLoS Pathog:一种实验性组合疗法有望在ART中断后延缓HIV病毒反弹 doi:10.1371/journal.ppat.1009339 在一项新的临床前研究中,来自美国军事HIV研究计划(MHRP)的研究人员发现联合使用一种TLR7激动剂和两种广泛中和抗体的实验性疗法可以延缓感染SHIV的恒河猴在抗逆转录病毒疗法(ART)中断后的病毒反弹。相关研究结果近期发表在PLoS Pathogens期刊上,论文标题为“TLR7 agonist, N6-LS and PGT121 delayed viral rebound in SHIV-infected macaques after antiretroviral therapy interruption”。 这种实验性联合疗法包括TLR7激动剂GS-986和两种靶向HIV包膜的不同区域的广泛中和抗体(bnAb)N6-LS和PGT121。恒河猴在感染后14天开始接受病毒抑制性ART治疗,这种从感染到治疗的时间跨度反映了急性HIV感染的可行性。然后,这些作者在ART中断后给予这种实验性联合治疗,并测量SHIV病毒载量反弹需要多长时间。 5.PNAS:调节HIV表达的关键分子机制 doi:10.1073/pnas.2012835118 为了确定影响HIV持久性的建立,维持和逆转的细胞途径,研究人员用酵母菌进行了研究,以筛选出一个大型人为因素文库,以与负责病毒表达的HIV脱氧核糖核酸(DNA)序列结合。结果,他们确定了几种可能的调节因子,并确认一部分因子确实通过增加和减少HIV表达水平来控制感染细胞中的HIV。 Henderson说:“我们的研究确定了影响HIV的新颖转录因子,并使人们认识到影响不同HIV菌株激活和抑制的细胞网络。” 研究人员认为,了解控制HIV表达的机制将有助于深入了解HIV复制,潜伏期和发病机理。亨德森补充说:“通过了解控制艾滋病毒的细胞途径,我们也许能够针对这些途径并改变这种潜在的水库的行为。” 6.J Virol:揭秘!为何当前的药物疗法无法恢复某些HIV患者机体的免疫系统功能? doi:10.1128/JVI.00180-21 近日,一项刊登在国际杂志Journal of Virology上的研究报告中,来自芬兰赫尔辛基大学等机构的科学家们通过研究发现,一种能开启“侵蚀”机体免疫力过程的蛋白激酶或能明显促进HIV患者机体的免疫缺陷,阻断这些蛋白激酶的药物或能提供一种策略来治疗那些通过抗逆转录病毒疗法都无法恢复机体免疫力的HIV患者。 抗病毒药物通常能用来治疗HIV感染,这类药物能抑制疾病不断进展;尽管目前科学家们在HIV药理学治疗上取得了很大进展,但可用的药物仍然不能完全清除患者体内的病毒;然而,大约五分之一的HIV患者机体的免疫系统并不能够像预期那样恢复,即反映机体免疫系统状态的CD4 T细胞的数量仍然很低,即使患者机体血液中HIV病毒的数量被抑制到非常低的水平或低于测量的阈值;在这类患者中研究人员就能检测到“侵蚀”机体免疫系统的慢性免疫激活的指征。 7.NEJM:ALVAC-HIV疫苗接种方案在南非2b-3期临床研究失败 doi:10.1056/NEJMoa2031499 近日研究人员公布了ALVAC-HIV+AIDSVAX B/E免疫方案在南非2b-3期临床研究结果。在本次2b-3期试验中,5404名基线未感染HIV-1的成年人接受疫苗(2704名参与者)或安慰剂接种(2700名参与者)。疫苗接种方案为在基线和第1个月注射ALVAC-HIV,然后在第3个月、第6个月、第12个月和第18个月强化注射四次ALVAC-HIV,强化接种时,同时接种gp120蛋白的亚单位疫苗和MF59佐剂。研究的主要疗效终点为至24个月时HIV-1感染率。 2020年1月,中期分析显示ALVAC-HIV+AIDSVAX B/E方案在预防HIV感染方面无效,随后停止了后续疫苗接种。试验参与者的中位年龄为24岁,70%女性。疫苗组和安慰剂组的不良事件发生率相似。在24个月的随访中,疫苗组138名参与者和安慰剂组133名参与者被诊断为HIV-1感染(危险比1.02)。 8.JAHA:艾滋病血清状态与心脏结构和功能之间的关联 doi:10.1161/JAHA.120.019709 近日,心血管疾病领域权威杂志JAHA上发表了一篇研究文章,研究人员旨在调查在联合抗逆转录病毒治疗时代,伴有或不伴有HIV感染的男性,通过二维超声心动图评估的心脏结构以及收缩和舒张功能是否存在差异。 研究人员对来自MACS(多中心艾滋病队列研究)的1195名男性进行了横断面分析,他们于2017年至2019年期间完成了经胸超声心动图检查。研究人员通过多变量回归分析评估了HIV血清状况与超声心动图指标之间的关联性,并调整了人口统计学和心血管危险因素。在HIV+男性中,研究人员还调查了HIV疾病严重程度标志物与超声心动图参数之间的关联。 参与者平均年龄为57.1±11.9岁;29%的参与者是黑人,而55%我HIV+。大多数感染HIV+的男性(占77%)被病毒抑制。92%参与者接受了联合抗逆转录病毒治疗。左心室(LV)收缩功能障碍(射血分数<50%)患病率较低,HIV血清状态与左心室射血分数无关。 9.Neurology: 艾滋病患者,脑白质病变比普通人更明显 doi:10.1212/WNL.0000000000011702 美国NIH下属的国家神经系统疾病研究中的Yair Mina等人探究了HIV感染控制良好的患者与无HIV的对照组(CWOH)相比,脑白质高信号病变(WMH)的频率、严重程度和临床相关性。 他们纳入了203名感染控制良好(抗逆转录病毒治疗至少一年,血浆病毒量<200拷贝/毫升)的PLWH患者,和58名PLWH和社会人口统计学匹配的无艾滋病毒对照组(CWOH)。 通过Fazekas视觉评分表评估WMH负荷。主要结果测量是WMH负荷增加,由Fazekas总分≥2确定。并进行多重logistic回归分析,以评估HIV血清状态对WMH负荷的影响,并确定PLWH组中与WMH相关的MRI、CSF和临床变量。 他们发现,PLWH组WMH负荷增加的HR为3.7(p=0.0004)。对于PLWH组,WMH负荷增加与年龄较大、男性性别、吸烟、高血压、丙型肝炎病毒合并感染有关,也与CSF中存在可测量的肿瘤坏死因子-α有关。 这个聚焦于HIV患者中的研究,重要意义在于发现了HIV血清状态与CSF中存在的肿瘤坏死因子-α有关。而且HIV血清状态会影响脑WMH的程度,这种影响主要与衰老和可提前干预的共患病有关。
  • 快讯 2020年326期

    来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    编译者:hujm
    发布时间:2021-03-04
    “‘COVID-19’科研动态监测每日快报”由中国科学院武汉文献情报中心和中国科学院文献情报中心合作推出。该项服务旨在通过提供最新科研论文线索、摘译科研论文主要内容,为我国的科研攻关和相关科学研究提供参考。
  • 快讯 2020年第288期

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    编译者:hujm
    发布时间:2021-03-04
    “‘COVID-19’科研动态监测每日快报”由中国科学院武汉文献情报中心和中国科学院文献情报中心合作推出。该项服务旨在通过提供最新科研论文线索、摘译科研论文主要内容,为我国的科研攻关和相关科学研究提供参考。
  • 监测快报 2019-nCov科研动态监测快报

    来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    编译类型:快报,简报类产品
    发布时间:2021-03-05
    2019-nCov科研动态监测快报