• 快讯 研究综述:2020年12月18日

    编译服务:人类遗传资源和特殊生物资源流失
    编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    发布时间:2021-01-04
    欢迎收看2020年12月18日的研究综述,这是布罗德研究所的科学家及其合作者发表的近期研究的重复快照。 神经系统和免疫系统的相互干扰 长期以来,神经系统和免疫系统一直被作为身体中独立的实体进行研究,但研究生卡莉·齐格勒、研究所成员亚历克斯·沙利克(麻省理工学院)及其同事发现了两者之间的直接细胞相互作用:刺激小鼠淋巴结并调节其活动的痛觉神经元。他们发现,在脊髓背根神经节的数千个感觉细胞中,只有少数几个参与了单个淋巴结的这种耦合。神经元对淋巴结的变化作出反应,当被激活时,导致淋巴结细胞的基因表达变化。请阅读《细胞》和《大故事》。 Paralog pair证明了靶向癌症治疗的前景 失去关键基因的癌细胞通常依赖于同源基因(具有共同遗传祖先和相似功能的基因)来维持基本的通路。在《细胞报告》中,Jasper Neggers, Brent Paolella,研究所科学家Francisca Vazquez,助理成员Andrew Aguirre (DFCI),以及其他广泛癌症项目的癌症依赖图小组成员揭示,三分之一的癌症可能依赖于VPS4A或VPS4B的旁谱。缺乏SMAD4或CDH1肿瘤抑制基因的细胞系通常也会丢失其中一个同源基因,使它们依赖于另一个同源基因。针对剩余相似物的方法可能为治疗发展带来希望。了解更多的故事和视频与negggers和Paolella。 发现基因变异和肝硬化的风险 与大多数其他常见疾病相比,通过全基因组关联研究(GWAS),很少有遗传变异被确定为肝硬化风险。康纳·埃姆丁、医学和人群遗传学项目的副主任阿米特·赫拉和他的同事们使用了一种多性状GWAS技术——一种由帕特里克·特利和他的同事们在Broad开发的技术——鉴定了12种影响肝硬化的遗传变异。作者基于从所有12个变异中收集到的信息构建了一个多基因分数。得分最高的人患肝硬化的风险增加了3倍以上,肥胖或因基因-环境相互作用而增加酒精摄入量的风险明显更高。更多信息请访问《胃肠病学》和这篇微博。 细胞应激信号驱动肝脏疾病 肝细胞内质网应激在导致胰岛素抵抗和糖尿病发展的应激信号网络中起关键作用。尽管内质网应激的机制基础已经在细胞和分子水平上进行了研究,但在组织和器官水平上,对细胞与细胞之间的沟通和协调反应的潜在作用了解有限。通过细胞培养和小鼠模型,代谢项目的合作成员Gokhan Hotamisligil、Amir Tirosh (HSPH)和同事发现,在肥胖中,一种蛋白质Cx43允许内质网应激信号在肝脏细胞间传播,导致脂肪性肝病和代谢改变。请阅读《细胞代谢》。 髓,改建 髓磷脂是一种围绕神经细胞的绝缘鞘,它能使电脉冲有效传递,是脊椎动物神经系统的基本结构。随着时间的推移和对神经元活动的反应,这种组织可以被重塑,但目前还不清楚这些动态是否在不同类型的神经元之间有所不同。由哈佛大学杨宋敏(Sung Min Yang)、麻省理工学院艾莉·内迪维(Elly Nedivi)和斯坦利精神病学研究中心成员宝拉·阿洛塔(Paola Arlotta)领导的一个研究小组在多种条件下对成年小鼠视觉皮层神经元中的髓鞘进行了成像。数据表明,不同种类的神经元以不同的方式调整髓磷脂重塑,以响应感官体验。学习更多的科学知识。
  • 快讯 发现神经系统和免疫系统之间的细胞联系

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    编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    发布时间:2020-12-21
    长期以来,神经系统和免疫系统一直被认为是人体中独立的实体,但新的研究发现,这两者在细胞中存在直接的相互作用。来自哈佛医学院、麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学、麻省理工学院、MGH拉根研究所、麻省理工学院和哈佛大学的科学家们发现,小鼠淋巴结周围的痛觉神经元可以调节这些小器官的活动,而这些小器官是免疫系统的关键部分。 发表在《细胞》杂志上的新研究揭示了调节神经系统和免疫系统之间交流的细胞。这也为进一步研究神经系统如何调节免疫反应(例如感染期间的免疫反应)铺平了道路。 “一旦你开始了解这些系统的结构和机制是什么他们执行生物握手,真的打开了一些巨大的机会去思考如何合理调节这些交互作为一个可能的治疗策略,“Shalek亚历克斯说,这项研究的文章的第二作者,Broad研究所成员,拉根成员,和化学副教授,一个核心医学工程和科学研究所的成员,也是麻省理工学院科赫综合癌症研究所的校外成员。 “我们的观察演示如何密切交织在一起的神经和免疫系统,但或许更重要的是,这项工作告诉我们,在疾病的设置,它可能会调整一个系统影响到其他的功能,”研究文章的第二作者乌尔里希·冯·Andrian爱德华Mallinckrodt Jr。布拉瓦尼克的免疫病理研究所教授哈佛医学院和雷根研究所正是从项目领导人。黄思义是冯·安德里安实验室的博士后研究员,是这篇论文的共同第一作者。 照亮淋巴结 先前的研究已经指出神经元和淋巴结之间可能存在联系。在这项新研究中,研究团队使用了多种方法,包括高级成像、逆行追踪、单细胞RNA测序和光遗传学,来绘制小鼠淋巴结内神经元、免疫细胞和其他类型细胞之间的连接。他们发现,起源于脊髓背根神经节的感觉神经元形成了一个网状结构,支配或连接整个淋巴结的外围。 在背根神经节的数千个感觉细胞中,研究小组发现只有少数细胞在单个淋巴结中促成了这种耦合。“我们在干草堆里发现了大约20根针,它们支配着淋巴结,”卡莉齐格勒(Carly Ziegler)说。卡莉齐格勒是哈佛大学和麻省理工学院的研究生,在沙勒克的实验室工作,是这项研究的共同第一作者。“在一组不同的神经元中识别并挑选出特定的细胞体是非常具有挑战性的。” 通过单细胞RNA测序分析这些感觉细胞的基因表达,研究小组发现这些细胞主要是疼痛感知神经元。进一步分析发现,这些神经元表达的基因具有高度多样性,与支配皮肤的感觉神经元相比,它们表达不同的突触蛋白和细胞表面分子,表明细胞间的通信方式不同。 为了确认神经元是否与淋巴结相互作用,研究人员在小鼠体内诱导了人工免疫反应,发现疼痛感知神经元的反应是在增大的淋巴结内增加它们的密度。这表明感觉神经元能够感知淋巴结的变化并对其做出有效的反应。 科学家们还发现这种交流是双向的:神经元本身可以调节淋巴结中的细胞。研究人员使用光遗传学技术来激活这些神经元,并观察淋巴结特定细胞的基因表达变化,包括内皮细胞。 这一发现表明,这些神经元不仅仅是旁观者。齐格勒说:“我们发现,它们实际上可以改变淋巴结的局部环境,而且似乎对特定的细胞和结构有特别的影响。” 研究人员正在继续学习更多关于这些神经元在淋巴结的作用,比如他们正在使用的机制与淋巴结,交互是否动员的特定部分免疫系统,如果这些细胞电路是缺乏或功能失调。 这项研究也为研究人员剖析体内其他系统之间的联系提供了一个框架。Shalek说:“我们开始研究如何将来自多个油田的工具包组合在一起。”“这将帮助我们获得新的生物学见解,了解我们的身体是如何作为一个单一的集成系统工作的。” 支持这项研究是由美国国立卫生研究院提供部分,塞尔学者计划,贝克曼年轻调查员计划,癌症研究Pew-Stewart学者计划,斯隆在化学,雷根研究所MGH正是从麻省理工和哈佛,霍华德·休斯医学研究所的达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会奖学金。
  • 快讯 在超过三分之一的癌症中发现了新的遗传脆弱性

    编译服务:人类遗传资源和特殊生物资源流失
    编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    发布时间:2020-12-21
    癌症突变通常使关键的基因失去能力,迫使肿瘤严重依赖其他基因来生存。对于新的癌症疗法来说,这种基因依赖性是很有吸引力的目标。 在《细胞报告》上发表的一项研究中,来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所癌症依赖图(DepMap)项目的科学家和丹娜-法伯癌症研究所及其同事报告了一种可能存在于多达三分之一的癌症中的基因依赖。研究人员发现,在这些癌症中,两个相关基因VPS4A和VPS4B中的一个失活,导致肿瘤依赖另一个基因生存。旨在关闭其他基因的药物可能会杀死那些癌症。 在这段简短的视频中,Jasper Neggers和Brenton Paolella描述了VPS4A和VPS4B这两种基因之间的关系如何使它们成为开发新的癌症治疗方法的诱人目标。 在他们的研究中,该团队使用大规模的CRISPR和RNA干扰(RNAi)为基础,对来自20多种癌症的873个癌细胞株进行筛选,重点关注被称为肿瘤抑制因子的基因被删除或关闭的癌症。在正常情况下,这些基因可以防止受损细胞不受抑制地生长。 “肿瘤抑制因子很难通过治疗来实现,”Brenton Paolella说,他是DepMap团队、Broad Cancer Program和Dana-Farber的研究科学家,与博士后研究员Jasper Neggers共同发表了这项研究。“但我们意识到,通过寻找与肿瘤抑制基因丧失相关的其他基因,我们有机会找到新的靶点。” 在检测了失去两个肿瘤抑制基因CDH1和SMAD4之一的细胞株后,研究人员将注意力转向了VPS4A和VPS4B,这两个基因在癌症中通常被删除。他们发现VPS4A经常和CDH1一起被删除,CDH1位于16号染色体上,离VPS4A很近。他们还发现VPS4B和SMAD4之间也有类似的关系,SMAD4和VPS4B在18号染色体上有相同的邻域。 有趣的是,研究小组注意到,代表多种癌症的细胞系依赖于两种VPS4基因中的一种来生存,包括小儿横纹肌肉瘤和胆管、膀胱、乳腺癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌。总的来说,大约三分之一的癌症细胞系具有VPS4A或B依赖性。为了证实这一点,他们查询了癌症基因组图谱的数据,发现在该项目收集的所有癌症中,VSP4B缺失的占33%,VPS4A缺失的占27%。 VPS4A和VPS4B是同源物——从一个共同的基因祖先分离出来的分子异卵双胞胎,有相似的任务。两者都编码分子机器的一部分,称为ESCRT复合体(帮助维持细胞内和细胞周围细胞膜的完整性)。 由Neggers、Paolella、DepMap研究所副所长兼科学家Francisca Vazquez以及Broad和Dana-Farber的副成员Andrew Aguirre领导的研究小组进一步探索了VSP4基因的缺失是否会导致癌细胞依赖于另一个基因。事实上,在多个细胞和动物模型中,他们发现缺少SMAD4和VSP4B的癌细胞很容易受到VPS4A的破坏。 Vazquez说:“这是另一个很好的例子,癌症相关性地图在识别目标方面具有强大的力量,而这些目标很难通过仅仅描绘肿瘤的分子信息来精确定位。” 本研究得到苗条的倡议的支持美国在基因组医学(σ),联合U.S-Mexico项目由卡洛斯•斯利姆基金会资助,沃尔特和滨Bornhorst家族lustgarte基金会,丹娜-法伯癌症研究所Hale胰腺癌研究中心,多丽丝公爵慈善基金会,胰腺癌行动网络,美国国家癌症研究所,达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会和其他来源。
  • 快讯 研究综述:2020年12月11日

    编译服务:人类遗传资源和特殊生物资源流失
    编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    发布时间:2020-12-14
    欢迎收看2020年12月11日的《研究综述》(Research Roundup),这是一篇由Broad Institute的科学家及其合作者发表的最新研究的重现快照。 相对的风险 更好地了解肺癌的遗传风险因素,可以帮助确定哪些人群将从增加筛查中受益。Jian Carrot-Zhang、Oscar Arrieta(国家癌症研究所)、Andres Cardona (FICMAC)、Alexander Gusev和癌症项目和Dana-Farber癌症研究所的研究所成员Matthew Meyerson领导了一项来自拉丁美洲的1153例肺癌的基因组和祖先分析。这项工作揭示了美洲土著祖先与体细胞驱动改变相关,包括EGFR和KRAS的靶向突变。在《癌症发现》杂志和一份新闻稿中描述的这项研究强调了为具有混合血统的拉丁美洲肺癌患者提供体细胞基因检测的重要性,特别是那些非吸烟者。 地面实况 为了从整个基因组数据中筛选与癌症相关的体细胞突变,研究人员需要高质量的基准数据集。但是可用的基准测试很大程度上依赖于合成或种系数据,或者需要昂贵的验证工作来揭示真正的变种。Megan Shand, Jose Soto, Lee Lichtenstein, David Benjamin, Yossi Farjoun, Yehuda Brody, Yosef Maruvka,核心研究所成员Paul Blainey,以及研究所科学家和数据科学平台高级总监Eric Banks开发了一个新的体细胞变异基准集,称为“系源体细胞真理”(LinST)。在通信生物学中,他们在一个结肠癌细胞系中验证了LinST,并指出他们构建该集合的方法可以用于为许多类型的癌症生成体细胞真实数据。 绘制出更丰富的细胞和组织图 Slide-seq技术使用空间条形码RNA测序来生成组织中细胞关系的三维图谱。它提供了直接在组织中的细胞结构和基因表达的高分辨率视图,为研究人员提供了丰富的组织功能图。建立它的团队现在已经开发出了Slide-seqV2,其效率和检测灵敏度几乎是最初的Slide-seq的10倍。《自然·生物技术》杂志的报道,埃文·默里,罗伯特•Stickels研究所成员埃文Macosko斯坦利精神病学研究中心,核心范研究所成员陈和他的同事们解释如何应用Slide-seqV2洞察生物问题在更高的捕获灵敏度是很重要的,如了解复杂的老鼠大脑神经元的发展轨迹。 MetMap显示癌症是否扩散以及扩散到哪里 转移是癌症死亡的主要原因,但确定癌症是否会转移几乎是不可能的。研究科学家Xin Jin, Todd Golub, Broad的首席科学官和癌症项目主任,和他的同事表明在动物模型中预测人类癌细胞的转移是可能的。他们针对代表21种不同癌症的500个人类癌细胞系,将与癌症是否扩散、扩散程度以及扩散到哪个器官有关的基因和临床因素结合在一起。他们的转移图,或MetMap,是有史以来第一张不同癌症转移的地图。了解更多的自然,一个广泛的故事,和一个互动图表。 基因组流行病学追踪SARS-CoV-2的传播 团队包括雅各Lemieux,凯蒂·Siddle研究所成员当然喽Sabeti,病毒计算基因组学组长丹尼尔公园,病原体基因组主任监督布朗温难以估量,和他的同事们已经772年完成SARS-CoV-2基因组测序和分析描述病毒的介绍和传播在大波士顿地区的第一波大流行。这项研究提供了一个独特的窗口,以了解在城市环境下传播的扩大——包括“超级传播”事件的地方、国家和全球影响。在《科学》杂志上了解这项工作,并查看一个新的关于基因组流行病学的视频解释。
  • 快讯 这张地图显示了癌细胞如何在体内扩散

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    编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    发布时间:2020-12-14
    绝大多数癌症死亡归因于转移,即肿瘤从一个器官转移到另一个器官。确定癌症是否会转移几乎是不可能的,但如果转移了,就会变得更难治疗,因为它在体内的多个部位以及对癌症治疗的抵抗力。 由麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)布罗德研究所(Broad Institute of MIT)的研究人员领导的一个团队的新工作表明,在动物模型上预测人类癌细胞的转移是可能的。在《自然》杂志上发表的一项研究中,布罗德癌症项目的科学家们发现,癌症是否扩散、扩散的程度以及扩散到哪个器官,取决于许多基因和临床因素。该团队将500个人类癌细胞株与转移相关的特征集合在一起,创建了转移图谱(即MetMap),这是有史以来第一张不同癌症扩散方式的图谱。 这些资源可以帮助科学家发现有关转移的新细节,为什么某些癌症比其他癌症扩散得更猛烈,以及如何用新的抗癌药物潜在地减缓或停止这一致命过程。 “不幸的是,对于太多的癌症患者来说,尽管接受了治疗,他们的肿瘤仍在继续生长,”Broad的首席科学官、Dana- farber癌症研究所的查尔斯a达纳(Charles A. Dana)研究员托德戈卢布(Todd Golub)说。“这可能会让你认为一些肿瘤可以在任何地方存活,但事实并非如此。” 跟踪传播 MetMap是由苏珊·g·科曼(Susan G. Komen)博士后研究员金欣(Xin Jin)的研究发展而来,她现在是该癌症项目的一名研究科学家。他和他的合作者用独特的DNA条形码分子标记了代表21种不同癌症的500个癌细胞株,使他们能够识别和跟踪癌细胞。然后,研究人员将不同组合的细胞系注射到老鼠的循环系统中。 Jin和他的团队监测了细胞的扩散,五周后,从大脑、肺、肝、肾和骨骼收集样本,以确定哪一种细胞系在哪一种器官上定居。研究小组发现,超过200个细胞系存活下来并在小鼠体内转移。他们确定了与肿瘤扩散有关的关键特征,包括肿瘤类型、起源部位和细胞来源患者的年龄。研究人员利用这些信息生成MetMap,以及一个显示每个癌细胞系转移潜力的交互式图表。 “一开始没人相信这种方法会奏效,包括我自己,”金说。“结果证明,这种方法非常有效,结果产生了意想不到的信息,关于是什么使不同的癌症适应不同的器官环境。” 为了显示他们的数据的价值,研究人员进一步研究了一种乳腺癌,MetMap显示这种乳腺癌倾向于扩散到大脑。他们将这些细胞系的基因组与非转移性乳腺癌的基因组进行了比较,并确定了促进向大脑扩散的一些差异。他们特别指出,乳腺癌细胞脂质代谢的关键变化使它们能够在大脑的微环境中存活,这表明未来的治疗可能会中断脂质代谢,从而潜在地减缓这种转移。 Golub说:“我们希望通过创建高质量、大规模的基础数据集,并让全世界免费获得,从而为转移研究领域做出贡献。”