在2023年，全球药品监管机构批准了49种新药，这些新药不包括疫苗和基因疗法。本研究重点分析了其中40种新药的明确作用机制（MoA）靶点。根据药品说明书和原始文献，我们识别出12个新的药物靶点。文章简要概述了这些新靶点及其对应的9种药物，为药物研发领域提供了新的视角。此外，本研究是NIH Common Fund“照亮药物基因组（IDG）”计划的一部分，旨在通过提供试剂、表型和可挖掘的数据库，促进对药物基因家族中未充分研究的蛋白质的研究，特别是G蛋白偶联受体（GPCRs）、激酶和离子通道。

2024年4月23日，中国科学院动物研究所和北京干细胞与再生医学研究院的于乐谦研究员、郭靖涛研究员、中国农业大学魏育蕾教授、及中国科学院动物研究所王晓琰博士合作在Cell上发表了题为3D Reconstruction of a Gastrulating Human Embryo的文章。本研究基于一枚珍贵的CS8时期完整人类胚胎，利用连续横断面（transverse plane）高分辨空间转录组切片，结合机器学习算法进行三维对齐，构建了完整胚胎中不同细胞类型与基因表达的三维空间分布点云图，进而数字3D重构了首个完整人类原肠胚模型。 人的生命始于精子与卵子融合形成受精卵，受精卵经历卵裂形成囊胚，囊胚在6-7天时种植到母体子宫进一步发育。第14天开始，胚胎经历原肠运动，胚胎后部细胞发生大规模定向迁移，并形成原条（Primitive Streak）。通过人类原肠胚的3D重构，可以让我们精确地看到每一种细胞在胚胎中的相对分布位置。将空间位置信息与细胞类群信息、基因表达信息相结合，让我们能够更加精确地定义不同的细胞类型，并且分析其与周围细胞的作用关系。以中胚层细胞的形成为例，目前中胚层的迁移过程尚不清楚。在本工作中，借助3D重构胚胎，依据空间位置和特征基因进行分析，研究者发现在原条位置上，各类中胚层亚群，包括轴向中胚层（Axial Mesoderm）、近轴中胚层（Paraxial Mesoderm）、中间中胚层（Intermediate Mesoderm）、侧板中胚层（Lateral Plate Mesoderm）、以及胚外中胚层前体细胞（Extraembryonic Mesoderm progenitor）等，沿着头端自尾端（A-P轴）的方向顺利排列。这表明中胚层很有可能在尚未迁出原条时就已经发生了细胞命运决定，并依据决定好的命运迁移到相应位置上。该工作填补了原肠胚阶段人类胚胎各细胞谱系发育知识空白。 更重要的是，3D重构的空间位置信息使得研究者们可以去探索原肠运动过程中另外一个重要的事件，即体轴形成。哺乳动物的躯体有三条体轴：头-尾轴（A-P），背-腹轴（D-V），以及左-右轴（L-R），各种组织器官沿其依序排列。我们已知在脊椎动物胚胎发育过程中，主要依赖于一类被称为组织中心（Organizer）的细胞作用，令躯体三条体轴逐渐建立。本研究中关注了七条发育过程中的重要细胞信号通路（FGF/WNT/TGF-β/SHH/NODAL/BMP/RA pathway），并整合空间分布信息，分析了在轴向建立的过程中信号配受体等的表达情况，发现在该时期人类胚胎尾部很可能存在一个和中部脊索类似的组织中心，为窥探人类极早期胚胎发育打开了一扇全新的大门。

2024年4月22日，苏州大学周芳芳通讯在Cell发表题为Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis的文章，发现肿瘤来源的乳酸抑制肿瘤抑制因子p53的活性。这一发现揭示了细胞代谢与参与癌症进展的关键蛋白调节之间的复杂相互作用。 作者发现，丙氨酰tRNA合成酶1（Alanyl-tRNA synthetase, AARS1），一种传统上以其在蛋白质翻译中的作用而闻名的酶，是一种乳酸传感器和负责全局赖氨酸乳酸化的乳酰基转移酶。通过全基因组CRISPR筛选，AARS1被鉴定为介导乳酸诱导的p53活性抑制的关键参与者。值得注意的是，研究人员发现AARS1直接与乳酸结合，并以ATP依赖的方式催化乳酸-AMP（一种促进乳酸共价转移到靶蛋白赖氨酸残基的中间体）的形成。AARS1作为乳酰基转移酶的这一新功能突出了这种古老酶的进化保守性和多功能性。 该研究聚焦于肿瘤抑制因子p53，揭示了AARS1介导的乳酸化靶向p53 DNA结合域内的特定赖氨酸残基K120和K139。利用一种创新的遗传密码扩展策略，研究人员产生了位点特异的乳基化p53变体。令人惊讶的是，这些乳基化的p53变体表现出DNA结合受损、液-液相分离（LLPS）减弱和转录活性降低的特征，最终导致肿瘤发生。 此外，研究人员证明，K120和K139的疾病相关突变模仿了乳酰化的作用，在LLPS和肿瘤抑制能力方面表现出类似的缺陷。这一发现为在各种恶性肿瘤中观察到的突变型p53变体的功能损害提供了机制解释。然后，作者研究揭示了人类癌症样本中AARS1表达、整体蛋白质组乳酸化和p53乳酸化之间的正相关性，强调了这些发现的临床相关性。研究人员发现广泛使用的运动补充剂β-丙氨酸是AAR1-介导的乳腺酸化的抑制剂，可防止p53失活并提高癌症化疗的疗效。 总之，这项开创性的研究不仅揭示了一种将细胞代谢与p53功能联系起来的新的调节机制，而且提供了令人兴奋的治疗机会。通过靶向AAR1-介导的乳酰化，研究人员可能能够恢复p53的肿瘤抑制活性，为癌症治疗策略开辟新的途径。此外，AARS1作为一种乳酰基转移酶的鉴定扩展了我们对翻译后修饰调控格局的理解，为进一步探索代谢和蛋白质功能在各种生物过程中的相互作用铺平了道路。

2024年4月23日，霍华德·休斯医学研究所和加州理工学院(帕萨迪纳)的研究人员在Cell发表了题为Synthetic protein circuits for programmable control of mammalian cell death的文章。 细胞凋亡和裂解等天然细胞死亡途径具有双重作用：它们既能清除有害细胞，又能通过抑制或刺激炎症来调节免疫系统。能够在靶细胞中触发特定死亡程序的合成蛋白质回路同样可以清除有害细胞，同时适当调节免疫反应。然而，细胞会主动影响它们的死亡模式，以响应自然信号，因此控制死亡模式具有挑战性。 该研究介绍了受自然启发的 "同步凋亡 "回路，它通过蛋白水解来调节工程刽子手蛋白和哺乳动物细胞的死亡。这些电路可引导细胞死亡模式，对蛋白酶输入的组合做出反应，并选择性地消灭靶细胞。此外，同步凋亡回路还能在细胞间传播，为工程合成杀伤细胞提供了基础，这些细胞能在靶细胞中诱导所需的死亡程序，而不会自我毁灭。这些结果为哺乳动物细胞死亡的可编程控制奠定了基础。

冶金工业信息标准研究院承担编辑的《黄金参考》是一份全面报道黄金行业最新动态的综合性资讯。我们专注于追踪和报道全球黄金市场的动向，包括市场趋势、价格波动、供需状况以及相关研究前沿和的更新。通过搜集、整理和分析丰富的行业数据和信息，我们为读者提供准确、及时、全面的黄金行业动态，助其深入了解市场走势，做出明智的决策。我们将持续追踪国际市场的主要供应国和消费国的动态，以及相关产业链的发展情况，为读者提供全球范围内的行业洞察。