《2月19日_一种多模式抗体治疗增强剂可有效中和包括变异病毒在内的多种新冠毒株》

  • 来源专题:COVID-19科研动态监测
  • 编译者: zhangmin
  • 发布时间:2021-02-25
  • Biospace网站2月19日消息称,Biohaven制药公司宣布利用专有MATE平台开发的超免疫球蛋白模拟物(HGM)BHV-1200可有效中SARS-CoV-2病毒新变体,包括在“英国”和“南非”发现的新变体(分别称为B.1.1.7和B.1.351)。
    Biohaven首席执行官Vlad Coric M.D表示,BHV-1200具有广泛的抗病毒活性,对野生型SARS-CoV-2刺突蛋白具有有效的中和作用。Biohaven专有的MATE偶联技术使用一种新型的合成肽结合剂来靶向SARS-CoV-2刺突蛋白,然后将其选择性与市售的静脉内免疫球蛋白偶联。与其他单克隆抗体等相比,这种偶联被设计成与刺突蛋白接触的区域更广,数量更多。重要的是,BHV-1200可以有效中和多种SARS-CoV-2病毒株(包括在“英国”和“南非”发现的新变体)。这些变体的刺突蛋白中有多个突变,据报道这些突变降低了目前可用的基于抗体的COVID-19治疗方法和SARS-CoV-2疫苗接受者血清的结合和中和活性。此外,体外数据表明BHV-1200可能激活重要的免疫系统组件,包括抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。
    原文链接:https://www.biospace.com/article/releases/biohaven-s-bhv-1200-a-multimodal-antibody-therapy-enhancer-mate-demonstrates-effective-neutralization-of-multiple-strains-of-covid-19/?keywords=COVID-19

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    • 编译者:malili
    • 发布时间:2020-09-22
    • 2020年9月19日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国匹兹堡大学医学院、北卡罗来纳大学教堂山分校、德克萨斯大学加尔维斯敦医学分部、加拿大英属哥伦比亚大学和萨斯喀彻温大学的研究人员分析了迄今为止最小的可以完全地和特异性地中和SARS-CoV-2冠状病毒的抗体分子。这种比全尺寸抗体小10倍的微小抗体分子已被用于构建一种称为Ab8的药物,有潜力用于治疗和预防SARS-CoV-2感染。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“High Potency of a Bivalent Human VH Domain in SARS-CoV-2 Animal Models”。 这些研究人员报道,Ab8对预防和治疗小鼠和仓鼠的SARS-CoV-2感染非常有效。它的微小尺寸不仅增加了它在组织中扩散的潜力,以便更好地中和这种冠状病毒,而且还使得通过吸入等替代途径给药成为可能。重要的是,它不会与人体细胞结合---这是一个好的迹象,说明它不会对人产生副作用。 论文共同作者、匹兹堡大学医学院传染病科主任John Mellors博士说,“Ab8不仅具有治疗COVID-19的潜力,而且还可能用于防止人们感染SARS-CoV-2。更大尺寸的抗体已经可有效抵抗其他的传染病,而且耐受性良好,这让我们看到希望,Ab8可能有效地治疗COVID-19患者,并且也有可能保护那些从未感染过且没有免疫力的人。” 这种微小的抗体分子是免疫球蛋白的可变重链(VH)结构域,其中免疫球蛋白是血液中发现的体。它是以SARS-CoV-2刺突蛋白为诱饵,在1000多亿个潜在候选抗体分子文库中“钓鱼”发现的。Ab8是在VH结构域与免疫球蛋白尾部的部分区域融合在一起后产生的,这可以增加了全尺寸抗体的免疫功能,却没有增加体积。 作为一家新成立的受到匹兹堡大学医学院支持的公司,Abound Bio公司已经授权Ab8在全球范围内进行开发。 论文共同通讯作者、匹兹堡大学医学院抗体治疗中心主任Dimiter Dimitrov博士是2003年最早发现原始SARS冠状病毒(SARS-CoV)中和抗体的人之一。在随后的几年里,他的团队发现了针对许多其他传染病的强效抗体,包括由MERS-CoV、登革热病毒、亨德拉病毒和尼帕病毒引起的抗体。针对亨德拉病毒和尼帕病毒的抗体已经在人体中进行了评估,并被批准在澳大利亚在同情的基础上进行临床使用。 临床试验正在测试恢复期血浆--其中含有来自已患上COVID-19的人的抗体--作为那些与这种病毒感染作斗争的人的治疗方法,但对于那些可能需要它的人来说,没有足够的血浆,而且它没有被证明是有效的。 这就是为什么Dimitrov和他的团队着手分离编码一种或多种阻断SARS-CoV-2病毒的抗体的基因,这将允许大规模生产。今年2月,论文共同通讯作者、匹兹堡大学医学院抗体治疗中心助理主任Wei Li博士开始筛选利用人类血液样本制作的大型抗体组分文库,并在创纪录的时间内找到了包括Ab8在内的多种治疗性抗体候选物。 随后,匹兹堡大学医学院生物防御与新兴疾病中心和加尔维斯顿国家实验室的一个研究团队在Chien-Te Kent Tseng博士的带领下,利用SARS-CoV-2活病毒对Ab8进行了测试。在很低的浓度下,Ab8完全阻止了这种病毒进入细胞。有了这些结果,Ralph Baric博士和他的北卡罗来纳大学教堂山分校同事们利用SARS-CoV-2的修饰版本在小鼠身上测试了不同浓度的Ab8。相比于未经治疗的对照小鼠,即使在最低剂量下,Ab8也将经过它治疗的小鼠体内的传染性病毒载量降低了10倍。萨斯喀彻温大学的Darryl Falzarano博士及其同事们通过评估发现Ab8在治疗和预防仓鼠感染SARS-CoV-2方面也很有效。Sriram Subramaniam博士和他在英属哥伦比亚大学的同事们通过使用复杂的电子显微镜技术发现了Ab8如此有效地中和这种病毒的独特方式。 Mellors说,“COVID-19大流行是人类面临的一项全球性挑战,但是生物医学科学和人类的聪明才智有可能战胜它。我们希望我们发现的抗体将能够为这一胜利做出贡献。”(生物谷 Bioon.com) 参考资料: 1.Wei Li et al. High potency of a bivalent human VH domain in SARS-CoV-2 animal models. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.007. 2.Tiny antibody component highly effective against SARS-COV-2 in animal studies https://medicalxpress.com/news/2020-09-tiny-antibody-component-highly-effective.html
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-10-20
    • 新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病(COVID-19),如今正在全球肆虐。在一项新的研究中,来自美国加州理工学院等研究机构的研究人员描述了针对这种病毒的多种抗体的特征,并鉴定出那些最有效地中和这种病毒的抗体。抗体是人体为应对感染而产生的蛋白。最终,他们希望像这项研究中描述的强效抗体可以作为治疗或预防COVID-19的药物。相关研究结果于2020年10月12日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“SARS-CoV-2 neutralizing antibody structures inform therapeutic strategies”。论文通讯作者为加州理工学院生物学与生物工程系的Pamela Björkman教授。论文第一作者为加州理工学院生物学与生物工程系博士后研究员Christopher Barnes。 一个人可以产生数百或数千种不同的抗体变体来对抗包括病毒在内的任何病原体或外来物,这会导致个人和人群中的抗体具有广泛的多样性。有些抗体比其他抗体更能阻止病毒入侵。想一想一个拳击手与对手交手的众多方式:打脸的一拳比打腿的一拳更有可能击倒对手。当一种抗体有效地使得病毒无法感染细胞---可以说是把它击倒了--这种抗体就是所谓的“中和抗体”。 Barnes说,“理想的治疗方法将是不同抗体的组合使用,这些抗体以不同但仍然有效的方式攻击病毒。有了抗体的组合,病毒就不太可能进化出逃避它们的方法。” 自COVID-19大流行开始以来,Barnes和Björkman一直在研究从这种疾病中恢复的人体的抗体,以寻找那些最具中和力的抗体。他们利用结构生物学技术对SARS-CoV-2蛋白和人体抗体之间的相互作用进行成像。 每个SARS-CoV-2病毒的表面具有大而尖的蛋白结构,从横截面上看,它就像一个带光线的卡通太阳。三个受体结合结构域(RBD)位于每个所谓的刺突蛋白(S蛋白)的尖端。一个RBD可以从刺突蛋白上的 “向下(down)”位置翻转到 “向上(up)”位置,从而暴露了一个称为受体结合基序(receptor-binding motif)的隐藏位点。 SARS-CoV-2与人体细胞结合的靶点称为血管紧张素转换酶2(ACE2)受体。通常情况下,这种细胞表面受体的功能是调节血压,但SARS-CoV-2却利用它作为进入肺部和其他器官细胞的手段。这个受体结合基序就像一个抓钩,抓住ACE2受体。 一旦这种病毒附着在细胞上,它就能与细胞膜融合并侵入细胞,从而将被感染的细胞变成制造新病毒的工厂。因此,一种能够阻断受体结合基序或使用不同机制阻止融合的抗体将非常有效地阻止这种病毒进入细胞。 Barnes和他的团队旨在发现抗体如何与刺突蛋白中的处于开放(向上)和封闭(向下)构象中的RBD相互作用。在此前发表在Cell期刊上的一篇论文(Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.025)中,他们与美国洛克菲勒大学的Michel Nussenzweig实验室合作,研究了从COVID-19康复者身上收集到的抗体(所谓的单克隆抗体)。利用Nussenzweig实验室发现的一系列单克隆抗体(下称单抗),Barnes团队使用了能够在单原子分辨率下对蛋白进行成像的显微镜技术,精确地发现了各种抗体与SARS-CoV-2刺突蛋白结合的位置。 在这项新的研究中,Barnes与Björkman实验室的研究生和加州理工学院其他实验室的显微学家合作,快速解析出8种新的结构,展示了针对SARS-CoV-2的中和抗体如何阻断刺突蛋白上的RBD以阻止这种病毒进入细胞。他们发现了多种识别模式:一些抗体结合具有三个 “向上”RBD的刺突蛋白,一些抗体与同一个刺突蛋白上的 “向下”和“向下”RBD结合,一些抗体只与 “向下”RBD结合。 通过对这些结构的分析,这些研究人员提出了四类抗RBD抗体,基于它们是结合“向上”RBD、结合“向下”RBD,还是同时结合这种两种构象的RBD;它们的结合是否与ACE2的结合位点重叠;以及其他标准,比如它们的效力和源自特定抗体基因家族。从这些结构中,他们提出了不同的病毒中和机制。 比如,他们发现了一种特别有趣的抗体:它能同时与相邻的RBD结合,让三个RBD都保持在“向下”构象,从而将刺突蛋白锁定在一个无法暴露出“抓钩”的构象中。 Björkman说,“首先,我想说的是,看到我们实验室和其他加州理工学院实验室在研究这些抗体方面的高度合作和协作,我是多么高兴。我们认为这些结构将促进选择最有效的单抗组合,用于治疗COVID-19或预防高危人群的病毒感染。” 她补充道,“此外,了解这些抗体的结构可以促进设计与RBD更紧密结合的抗体,从而提高它们的疗效,降低治疗所需的剂量。最后,绘制这些抗体的结合位置可提供必要信息,以便基于结构设计引起最有效的中和抗体产生的疫苗。” 论文共同作者Claudia Jette说,“有机会参与一个与影响整个世界的健康危机如此直接相关的项目真的很棒。这也是我参与过的合作性最强的项目。能和我实验室里的优秀人才一起做这样的事情,绝对是一件很开心的事情。” Barnes说,“我们的研究为未来探究从康复的COVID-19患者中提取出的中和抗体奠定了基础。通过与洛克菲勒大学的Nussenzweig团队合作,我们如今正致力于描述从相同供者中分离出的抗体的瞬时变化。我们希望我们在未来开展的研究将有助于我们了解长期免受SARS-CoV-2感染的潜力。”